骨髓衰竭综合征研究新视野：第三届ESH-EBMT-EHA-IPIG转化医学会议精粹与临床启示

本期推荐：为破解骨髓衰竭综合征(BMFSs)诊断与治疗难题，国际权威机构ESH/EBMT/EHA/IPIG联合举办第三届转化研究会议。研究聚焦BMFSs的致病机制、继发恶性肿瘤风险及个体化治疗策略，提出基于基因分型的风险分层、补体抑制剂(PNH)及免疫抑制治疗(AA)新方案，强调二代测序(NGS)技术对精准诊断的革新价值，为临床实践提供重要指导。

　　

骨髓衰竭综合征（BMFSs）是一组因骨髓造血功能衰竭导致血细胞生成不足的异质性疾病，既包括获得性再生障碍性贫血（AA），也涵盖范可尼贫血（FA）、先天性角化不良（DKC）等遗传性综合征。随着诊断技术进步，越来越多新型遗传性BMFSs被发现，其临床管理面临巨大挑战：如何区分获得性与遗传性病因？如何评估克隆演变风险？如何为不同亚型患者制定个体化治疗方案？这些难题亟待血液学领域突破性进展。

第三届ESH-EBMT-EHA-IPIG转化研究会议汇聚全球专家，系统探讨了BMFSs领域的最新进展。会议揭示了免疫失调、体细胞突变积累和克隆造血在疾病进展中的核心作用，提出了基于病理生理学的靶向治疗策略，相关成果发表于《Bone Marrow Transplantation》，为临床实践提供了重要理论依据。

本研究通过多中心协作与大数据分析，采用二代测序（NGS）技术对患者队列进行基因筛查，结合免疫表型分析和体外功能验证（如斑马鱼模型），系统评估了遗传变异与临床表型的关联。同时利用移植注册数据（如EBMT数据库）和临床试验结果（如补体抑制剂研究），对比了不同治疗方案的疗效与安全性。

BMFSS ARE MORE THAN ONE DISEASE: CLINICAL CHALLENGES IN THE DAILY PRACTICE

临床实践表明，区分获得性与遗传性BMFSs极具挑战。原发性免疫调节紊乱（如ALPS、DADA2）常以血细胞减少为首发表现，而GATA2或SAMD9/SAMD9L基因突变患者可能先表现为髓系恶性肿瘤。衰老相关炎症和Cdc42蛋白激活也被证实可驱动造血干细胞（HSC）功能障碍。免疫筛查已成为儿童再障诊断的关键环节，能有效识别潜在免疫缺陷。

THE ERA OF NEXT-GENERATION SEQUENCING AND OTHER HIGH-THROUGHPUT GENETIC TESTING

NGS技术显著提升了诊断精度，使疾病分类从“表型优先”转向“基因组优先”。研究发现：

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  GATA2单倍体不足患者中，无义变异（NV）导致更早发病，而内含子4变异多无症状；

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  端粒生物学障碍（TBD）中，cGAS-STING通路激活加剧造血衰竭，STING抑制剂或成新疗法；

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  NHEJ通路突变（如Nijmegen断裂综合征）常模拟再障表现，且对基因毒治疗高度敏感。

CONVENTIONAL AND UNCONVENTIONAL DAMAGE OF HSC IN BMF: INSIGHTS FOR CLINICIANS

再障发病机制存在两种理论：“经典理论”强调病毒抗原触发免疫超反应，而“替代理论”认为免疫失调背景下自身反应补偿了正常免疫缺陷。PNH克隆在免疫攻击中通过缺失GPI锚定蛋白“逃逸”增殖，STAT3突变的细胞毒性T细胞（CTL）扩增与自身免疫密切相关。

BMF AND MYELOID MALIGNANCIES: RESHAPING DAMASHEK'S RIDDLE

克隆造血是AA、PNH和白血病的共同特征。体细胞遗传拯救（somatic genetic rescue）可通过两种途径修复造血：

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  适应性克隆扩张（如CHIP/CCUS/ICUS）；

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  恶性克隆演变（如MDS/AML）。

  SDS中eIF6表达降低可抑制核糖体组装缺陷，而FA中1q+、3q+等拷贝数异常驱动恶性转化。AA患者中ASXL1、SETBP1等突变与继发髓系肿瘤风险相关。

INHERITED BMFS: ADVANCES IN TREATMENT APPROACH

造血细胞移植（HCT）可纠正遗传性BMFSs的造血缺陷，但需避免放疗并筛查供体遗传背景。非移植策略包括：

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  雄激素（如癸酸诺龙）用于FA和TBDs，可延长端粒；

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  糖皮质激素通过抑制p53凋亡通路缓解DBA；

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  G-CSF或普乐沙福用于先天性中性粒细胞减少症。

TREATMENT OF AA: SHOULD THE TRANSPLANT BE THE ONLY THERAPEUTIC APPROACH?

年轻重症AA患者首选匹配同胞供体（MSD）移植，无MSD者可采用马抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素免疫抑制治疗（IST）。单倍体移植在儿童患者中显示与MSD移植相当的生存率，强化预处理方案（如400 cGy TBI）可改善植入效果。

PNH: FROM THE BENCH TO THE BEDSIDE

近端补体抑制剂（如C3抑制剂Pegcetacoplan、因子D抑制剂Danicopan）可同时控制PNH的血管内和血管外溶血。联合治疗虽不能提升疗效，但可降低突破性溶血（BTH）风险，尤其适用于大PNH红细胞克隆患者。

本研究系统阐述了BMFSs的分子机制和临床管理策略，强调NGS技术对精准诊断的价值，揭示了免疫微环境、克隆演变和遗传拯救在疾病进展中的核心作用。会议提出的靶向治疗策略（如补体抑制剂、STING抑制剂）和优化移植方案，为实现个体化治疗奠定基础。这些进展不仅深化了对BMFSs生物学特征的理解，更直接指导临床实践，最终改善患者预后。