综述：半胱天冬酶家族蛋白酶的多功能性：超越细胞死亡的新视角

本综述突破性地重新审视了半胱天冬酶（Caspase）家族，系统阐述了其超越细胞“刽子手”角色的丰富功能。文章创新性地提出了基于“功能连续性”（由活性梯度和时空定位动态调控）的新分类体系（稳态型、防御型、重塑型），并揭示了其在神经突触可塑性、免疫监视及代谢重编程等生理病理过程中的核心作用，为肿瘤、神经退行性疾病及免疫紊乱的精准干预提供了全新视角和策略（如构象特异性抑制剂）。

　　

非细胞死亡功能全景

传统观点将半胱天冬酶（Caspase）家族视为细胞凋亡的终极执行者。然而，最新证据表明，在亚致死活性状态下，它们展现出广泛的非凋亡生理与病理调控功能。这种功能多样性源于三个关键因素的相互作用：酶活性梯度、时空定位以及局部微环境的动态调节。

在神经元中，亚致死水平的Caspase-3通过选择性切割突触支架蛋白SynGAP1来介导树突棘重塑，这对神经可塑性至关重要。在免疫调控方面，肿瘤微环境中的Caspase-3以亚致死水平处理特定的IL-18片段，使其转运至细胞核并激活免疫监视信号，助力癌细胞的识别与清除。此外，Caspase-6在树突内通过切割Drebrin调控突触可塑性，但一旦进入细胞体，则转变为凋亡执行者。这种功能切换凸显了其功能的时空特异性。

caspase分类系统的重构

我们摒弃了基于初始功能的传统静态分类（凋亡起始者、执行者、炎症Caspase），提出了一个以“功能连续性”为核心的新分类框架。该框架依据其沿功能连续体的定位，将Caspase分为三大功能簇：

稳态型Caspases：在低活性水平运作，维持基础生理过程，如突触可塑性。

防御型Caspases：在中等活性水平运行，介导免疫监视和炎症反应。

重塑型Caspases：在接近或超过阈值时激活，执行不可逆的结构重塑，包括凋亡和焦亡程序。

值得注意的是，成员间存在显著的跨簇功能重叠。例如，Caspase-8功能尤为突出，它既是T细胞受体下游调控免疫突触成熟的关键节点，又能通过与FADD和c-FLIP的相互作用介导坏死性凋亡。

靶向治疗的新策略

对Caspase“功能连续性”的理解正推动着疾病精准调控策略的发展，其核心在于协同利用活性梯度、底物选择性和微环境响应性。

活性梯度作为治疗靶点：在神经元中，维持Caspase-3的亚致死活性梯度对于保护神经功能至关重要。而在肿瘤治疗中，则旨在将促瘤的亚致死信号转换为促凋亡的致死性信号。

构象特异性调控：以Caspase-6为例，其构象异质性决定了其在促进肿瘤转移和神经保护中的双重角色。针对此开发的构象特异性抑制剂，能够通过稳定特定的酶构象，选择性阻断其促转移功能，同时保留其神经保护活性，实现了功能选择性的精准干预。

微环境响应性递送系统：利用病变部位的独特微环境（如特定pH值、活性氧（ROS）水平）来设计智能药物递送系统。例如，在酸性肿瘤微环境中激活的前药，或在线粒体ROS升高处聚集的纳米载体，能够实现药物的时空特异性释放，最大限度地提高疗效并减少脱靶效应。

讨论

对Caspase非细胞死亡功能的深入研究，揭示了该家族在维持细胞稳态中的多维调控作用。它们通过动态活性梯度与时空定位的精确耦合，构建了一个从基础代谢调控到组织重塑的多层次功能网络。其功能输出并非简单的“生”或“死”二元选择，而是一个受催化效能、分子伴侣、翻译后修饰、底物可及性以及局部微环境（pH、ROS、配体浓度）共同精细调控的连续谱。

结论

总而言之，我们的分析强调了对半胱天冬酶家族的认知范式需要转变：从细胞死亡的执行者转变为细胞稳态的多功能整合者。其功能由一个时空-活性连续体所主导，动态的酶活性梯度和精确的亚细胞定位决定了从突触修剪、免疫调节到代谢重编程的多样生理输出。我们提出的功能导向分类（稳态型、防御型、重塑型）及其交叉重叠，为理解它们在健康和疾病中的复杂作用提供了创新框架。这些见解正在催生新的精准治疗策略，例如构象特异性抑制剂和微环境响应性递送系统，为干预肿瘤、神经退行性疾病和免疫 disorders 开辟了新途径。未来的研究将继续探索这一复杂调控网络的细节，最终实现对其功能的时空特异性精准操控。