IgA介导的HIV感染细胞吞噬作用通过交叉呈递激活CD8+T细胞并诱导效应单核细胞免疫记忆

本研究揭示了IgA抗体通过FcαR/CD89信号通路介导的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）不仅能高效清除HIV感染细胞，还能促进单核细胞分化为具有交叉呈递功能的抗原呈递巨噬细胞（AP-Macrophage），激活HIV特异性CD8+T细胞应答，并诱导获得性免疫训练，为黏膜HIV预防策略提供了新的免疫机制见解。

　　

在HIV-1黏膜感染过程中，免疫系统面临严峻挑战。病毒主要通过性传播途径侵入人体，突破黏膜上皮屏障后感染免疫细胞，并迅速建立系统性感染。虽然中和抗体IgG能够提供一定保护，但仅有2-4%的感染者能产生广泛中和抗体（bNAbs）。值得注意的是，HIV暴露血清阴性者（HESN）和精英控制者（EC）的研究显示，黏膜IgA抗体和HIV特异性CD8⁺T细胞在控制感染中发挥关键作用。然而，IgA如何桥接体液免疫和细胞免疫，以及其通过何种机制增强抗病毒免疫应答，仍是未解之谜。

为了解决这些问题，由Morgane Bomsel团队开展的研究发表在《Mucosal Immunology》上，揭示了IgA介导的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）在抗HIV免疫中的新机制。研究人员发现，与IgG相比，IgA介导的ADCP不仅能更有效地清除HIV感染细胞，还能促进单核细胞分化为具有抗原交叉呈递功能的巨噬细胞，激活CD8⁺T细胞应答，并诱导长期的免疫记忆。这一发现为开发基于IgA的HIV预防策略提供了重要理论依据。

研究采用多项关键技术方法：使用HIV-1特异性单克隆抗体2F5的IgA和IgG同型进行ADCP实验；从HIV感染者分离HLA-A2限制性Nef特异性CD8⁺T细胞克隆；通过流式细胞术检测细胞表型、胞内细胞因子和活性氧（ROS）；RNA测序分析单核细胞转录组变化；多因子检测技术量化趋化因子分泌；以及体外训练免疫模型评估单核细胞记忆功能。

激活Nef AFL9特异性CD8⁺T细胞克隆的表型特征

研究人员首先表征了用于评估交叉呈递的Nef特异性CD8⁺T细胞克隆。该克隆对Nef肽AFL9（AAVDLSHFL）具有高度特异性，在抗原刺激下主要产生MIP-1β而非IFNγ，这为后续交叉呈递实验提供了可靠的检测指标。

单核细胞仅在2F5-IgA介导的ADCP后向Nef特异性CD8⁺T细胞交叉呈递抗原

研究发现，2F5-IgA介导的ADCP能显著提高单核细胞交叉呈递HIV抗原的能力，使MIP-1β⁺CD8⁺T细胞频率增加3.3倍，而IgG介导的ADCP无此效果。这种交叉呈递依赖于MHC-I分子和ROS产生，表明IgA通过独特的信号通路促进抗原处理与呈递。

2F5-IgA介导的ADCP将效应细胞转录组从单核细胞向活化巨噬细胞转变

转录组分析显示，IgA介导的ADCP诱导单核细胞分化为具有混合炎症特征的巨噬细胞，上调促炎和抗炎基因表达，并伴随显著的囊泡重塑和抗原处理相关通路激活。这种独特的转录特征为交叉呈递提供了分子基础。

2F5-IgA介导的ADCP诱导单核细胞极化为具有混合促炎和抗炎表型且具有抗原呈递特性的巨噬细胞

通过多参数流式细胞术，研究人员鉴定出一类新型抗原呈递巨噬细胞（AP-Macrophage），表达CD68、CD86、CD163、IL-1R1等标志物。这些细胞在IgA介导的ADCP后显著增加，具有高效的抗原呈递能力，是连接固有免疫和适应性免疫的关键细胞群体。

AP-巨噬细胞在HIV-1包膜-IgA介导的ADCP后获得先天免疫记忆

研究发现，IgA介导的ADCP能使单核细胞获得训练免疫特征。一周后，这些细胞对LPS再刺激表现出增强的乳酸、TNFα和IL-6产生能力，表明建立了长期的先天免疫记忆。这种记忆效应与AP-巨噬细胞群体的维持密切相关。

IgA介导的ADCP与促炎趋化因子增加以招募免疫细胞相关

研究还发现，IgA介导的ADCP诱导单核细胞分泌特定的趋化因子谱（CCL3/4/5/17/20和CXCL1/5/8），能有效招募中性粒细胞、单核细胞和CD8⁺T细胞，同时降低CD4⁺T细胞的CCR5表达，可能减少HIV传播风险。

研究结论表明，IgA通过FcαR/CD89信号通路介导的ADCP不仅清除了HIV感染细胞，还促进了单核细胞向AP-巨噬细胞的分化，这些细胞具有高效的抗原交叉呈递能力，能激活HIV特异性CD8⁺T细胞应答。更重要的是，这种作用诱导了长期的训练免疫，使固有免疫细胞对后续挑战产生增强反应。这些发现揭示了IgA在黏膜免疫中的多重保护功能，为开发基于IgA的HIV疫苗提供了新的思路。这种疫苗策略不仅能诱导特异性抗体反应，还能通过训练免疫提供广谱保护，代表了一种创新的疫苗设计理念。

讨论部分强调，这项研究建立了体液免疫和细胞免疫之间的新桥梁，解释了HESN人群中的保护机制，并为开发针对HIV和其他黏膜病原体的预防策略指明了新方向。IgA介导的ADCP及其后续的免疫训练效应，可能是一种进化上保守的黏膜防御机制，值得在更广泛的感染和疫苗研究中深入探索。