综述：毛发硫营养不良（Trichothiodystrophy）：分子见解与致病机制

本综述系统梳理了罕见遗传病毛发硫营养不良（TTD）的最新研究进展，从临床异质性、基因突变谱到致病机制（涵盖DNA修复、转录（TFIIH）及翻译缺陷），为理解这种多系统"基因表达综合征"提供了分子层面的深刻洞察。

　　

临床 manifestations, incidence and inheritance

毛发硫营养不良（TTD）的临床表现具有高度异质性，从轻微的皮肤症状到严重的神经功能缺损、深度发育迟缓和寿命缩短均可出现。所有病例的标志性诊断特征是硫含量低下、短而凌乱的脆性发质。在偏振光显微镜下，毛干呈现典型的明暗交替带状图案（tiger tail pattern）。值得注意的是，部分病例在发热期间会出现可逆性症状加重。根据对紫外线（UV）的敏感性，TTD主要分为光敏感型（PS-TTD）和非光敏感型（NPS-TTD）两种形式。该疾病遵循常染色体隐性遗传模式。

Disease genes

TTD的遗传基础涉及多个基因。PS-TTD的病因完全归因于编码DNA修复/转录复合体TFIIH亚基的三个基因（ERCC2/XPD, ERCC3/XPB, GTF2H5/TTDA）的突变。相反，NPS-TTD则与八个涉及RNA代谢或蛋白质合成不同步骤的基因突变相关（例如 MPLKIP/TTDN1, GTF2E2, RNF113A 等）。尽管所有已分析的PS-TTD病例均能找到对应的TFIIH基因缺陷，但已知的八个NPS-TTD相关基因仅能解释部分病例，表明仍有未确定的致病基因存在。

Pathomechanisms

TTD的致病机制复杂多样，源于编码不同功能蛋白质的多个基因发生突变。因此，研究人员提出了多种基因特异性的致病机制来解释TTD蛋白质功能失常与临床症状之间的复杂因果关系。迄今为止，所有不同疾病基因之间唯一的共同特征是受影响蛋白质产物的不稳定性。然而，一些基因之间的相似性也开始显现，其核心共同点被归结为 underlying gene expression defect（基因表达缺陷）。这包括转录失调（dysregulation of transcription）和翻译缺陷（defective translation），共同导致了TTD复杂的多系统临床特征。

Concluding remarks

自1980年首次描述以来，我们对TTD的遗传和分子基础的理解取得了重大进展。已经定义了该疾病的两种主要形式（PS-TTD和NPS-TTD），确定了数个致病基因，并且积极的研究正在揭示其潜在的致病机制。然而，未满足的需求仍然存在。症状的显著异质性和复杂性使得TTD的早期临床识别具有挑战性。在这方面，深度学习算法辅助毛发分析等新技术可能成为未来有价值的诊断工具。此外，对疾病机制的更深入理解对于开发有效的治疗策略至关重要。