综述：癌症、纤维化、心血管和免疫疾病中lncRNA GAS5/miR-21轴的分子洞察与新兴治疗前景

本综述深入探讨了lncRNA GAS5/miR-21轴在多种疾病中的核心调控作用。文章系统阐述了GAS5通过海绵吸附作用抑制miR-21，进而调控PTEN、PDCD4等肿瘤抑制因子，影响PI3K/AKT、MAPK/ERK等关键信号通路的分子机制。作者不仅详细分析了该轴在癌症（如NSCLC、肝癌）、心血管疾病、纤维化等疾病中的致病机理，还前瞻性地讨论了其作为新型生物标志物和RNA治疗靶点的临床转化潜力与挑战，为下一代ncRNA疗法提供了重要理论依据。

　　

引言：重新认识非编码RNA的世界

过去数十年来，科学研究主要集中于信使RNA（mRNA），因其作为蛋白质合成模板的核心作用。然而，上世纪50年代末核糖体RNA（rRNA）和转移RNA（tRNA）的发现，为各类非编码RNA（ncRNA）的识别开辟了道路。人类基因组计划（HGP）完成后，科学家惊讶地发现超过98%的人类基因组虽转录为RNA却不编码蛋白质，彻底颠覆了"垃圾DNA"的传统认知，揭示了ncRNA至关重要的调控功能。

ncRNA可进一步分为多个功能类别，包括转录调节因子、转录后调节因子、表观遗传调控因子等。其中微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）的生物学功能发现，极大地促进了对各种疾病中转录、转录后和表观遗传机制的理解。

核心机制：GAS5/miR-21轴的分子对话

lncRNA GAS5通过结合miR-21的特定位点，发挥分子海绵作用，有效隔离miR-21并阻止其与下游靶mRNA的相互作用。这一海绵机制在多个细胞过程中扮演关键调控角色，包括增殖、凋亡、迁移和分化。

研究表明，GAS5过表达会导致miR-21的下调，进而上调PTEN、LIFR和PDCD4等肿瘤抑制基因的表达。这一分子级联反应抑制细胞增殖、迁移和侵袭，同时促进凋亡途径。凋亡还通过促凋亡标志物BAX和caspase-9的表达增加以及抗凋亡基因Bcl-2的下调而进一步增强。此外，PTEN上调作为PI3K/AKT信号通路的负调控因子，从而减弱细胞增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT）。

癌症领域：从分子机制到治疗抵抗

GAS5/miR-21轴的失调与癌症进展密切相关，特别是在凋亡、增殖和治疗抵抗方面。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，GAS5作为miR-21的竞争性内源RNA（ceRNA），通过恢复PTEN等肿瘤抑制因子的表达，增强癌细胞对治疗的敏感性。

在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，GAS5敲低导致miR-21上调，促进细胞增殖、迁移和侵袭，同时伴随PTEN表达降低和AKT磷酸化增加。相反，GAS5过表达则抑制miR-21，恢复PTEN水平，降低AKT活性，抑制OSCC细胞的侵袭性。

类似的机制在骨肉瘤、喉鳞状细胞癌（LSCC）、肝细胞癌（HCC）、膀胱癌、卵巢癌（OC）和结直肠癌（CRC）中均有发现，证实了GAS5/miR-21轴在多种癌症类型中的广泛调控作用。

心血管疾病：炎症与凋亡的平衡

在冠心病（CHD）患者中，血清lncRNA GAS5表达显著上调，与C反应蛋白（CRP）、TNF-α和IL-17等促炎生物标志物呈正相关。功能研究表明，GAS5通过激活Toll样受体4（TLR4）介导的途径促进炎症和凋亡。

在心肌梗死（MI）背景下，GAS5/miR-21轴表现出独特的功能特征。心肌损伤导致心脏组织中GAS5和PDCD4的细胞内表达减少，同时PTEN和miR-21水平升高。值得注意的是，在分离的心肌细胞中强制过表达GAS5可恢复PDCD4表达，提高PTEN水平，抑制PI3K/AKT通路并增加凋亡。

纤维化：EMT与细胞外基质重塑

纤维化定义为纤维结缔组织过度沉积，超过正常的细胞外基质更新，通常由损伤或慢性损伤引起。在终末期肾病（ESRD）中，研究发现高葡萄糖条件通过下调lncRNA GAS5的表达促进EMT。GAS5过表达可逆转EMT相关的形态学变化，这一效应伴随着PTEN上调和miR-21抑制。

来自人脐带间充质干细胞条件培养基（hUC-MSC-CM）的外泌体携带lncRNA GAS5，能够将其 cargo 递送至HPMCs，在高葡萄糖刺激下产生类似的分子结果——即miR-21下调、PTEN上调和EMT减弱。

其他病理条件：从骨骼到免疫系统

在骨质疏松症中，GAS5在患者中上调，而miR-21表达低于健康对照组，表明两者存在负相关。GAS5过表达增强了破骨细胞凋亡，而miR-21上调则抵消了GAS5的作用，抑制破骨细胞凋亡。

在骨关节炎（OA）中，GAS5在OA患者的软骨细胞中高表达，而在健康对照的正常软骨细胞中表达较低。GAS5上调与MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13表达增加相关，同时抑制miR-21并抑制OA软骨细胞的自噬反应。

在系统性红斑狼疮（SLE）中，分析显示与健康对照相比，SLE患者中lncRNA GAS5和miR-21均显著上调，表明它们作为诊断生物标志物的潜在用途以及可能参与疾病机制。

巨噬细胞吞噬：病原体与宿主的博弈

巨噬细胞吞噬是lncRNA GAS5/miR-21相互作用发挥重要作用的另一个生物学过程。引起肺炎的病原体嗜肺军团菌（L. pneumophila）可通过操纵巨噬细胞的功能来逃避免疫清除。通常，巨噬细胞会吞噬这些细菌，但巨噬细胞感染性增强子（MIP）在这一过程中的确切作用仍不清楚。

未来展望：从基础到临床的挑战与机遇

GAS5表达恢复或miR-21活性抑制可能成为克服治疗抵抗、调节纤维化过程或重编程免疫反应的有效策略。除了治疗应用外，GAS5/miR-21轴作为诊断和预后生物标志物具有巨大潜力。这些ncRNA在血浆、血清或外泌体组分中的循环水平可作为无创工具，用于早期疾病检测、患者分层和治疗结果监测。

然而，几个挑战仍需仔细解决。GAS5模拟物或miR-21抑制剂的高效特异性递送系统仍然是一个主要障碍。天然屏障，如核酸酶的快速降解、免疫清除和有限的组织渗透，损害了当前递送平台的有效性。

结论：调控轴的多维价值

lncRNA GAS5/miR-21调控轴已成为控制增殖、凋亡、迁移、上皮-间质转化（EMT）、免疫调节和治疗反应等基本细胞过程的分子通路复杂网络中的核心参与者。在不同癌症类型中，GAS5始终表现出肿瘤抑制功能，通常作为竞争性内源RNA（ceRNA）隔离miR-21，从而恢复PTEN和PDCD4等肿瘤抑制因子的表达，并抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK等关键致癌通路。

GAS5和miR-21也被认为是疾病诊断、预后和治疗反应监测的潜在生物标志物。这些ncRNA在组织和循环液体中的差异表达突出了它们作为微创诊断工具的潜力。然而，这些有前景的发现临床转化需要仔细标准化其检测方法，并在大型、特征明确的患者队列中进行验证。