综述：FANCM蛋白截短变异双等位基因携带者的基因型-表型相关性：系统性文献综述

本综述系统分析FANCM双等位基因截短变异（PTV）携带者的临床特征，揭示其与不孕不育、染色体脆性、癌症易感性及化疗毒性（chemotoxicity）的强关联，明确提出该基因致病机制区别于范可尼贫血（FA），并首次定义"FANCM相关隐性综合征"的临床谱系，为遗传咨询和精准诊疗提供关键证据。

　　

1. 引言

范可尼贫血（Fanconi Anemia, FA）是一种罕见且临床异质性的综合征，以先天性异常、骨髓衰竭、白血病风险、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）及其他实体瘤为特征。FA患者还表现出自发性染色体脆性，导致对化疗或放疗的严重毒性反应。染色体脆性试验（如双环氧丁烷DEB处理的外周血T细胞）阳性被视为FA诊断的金标准。

FANCM基因编码一个2048个氨基酸的蛋白，通过范可尼贫血通路参与基因组维护、端粒替代延长（ALT）及复制叉保护。其N端ATP依赖性DNA转位酶结构域识别并结合分支DNA，同时与MHF1、MHF2、FA核心复合物（通过MM1结构域与FANCF直接相互作用）、Bloom综合征蛋白（通过MM2结构域与RMI1直接相互作用）以及FAAP24蛋白（通过C端结构域）等多种伙伴互作。

尽管FANCM最初被列为23个FA致病基因之一，但后续研究发现先前报道的FA患者实际携带FANCA致病性变异，质疑了FANCM作为FA致病基因的分类。FANCM缺陷小鼠显示两性新生儿原始生殖细胞数量减少，表明FANCM在减数分裂中起关键作用。人类中，FANCM蛋白截短变异（PTV）的双等位基因携带者均报告不孕：芬兰姐妹 homozygous 对于 p.Gln1701*（c.5101C>T）出现早发性卵巢功能不全（POI），而爱沙尼亚和葡萄牙男性携带者则表现为非梗阻性无精症（NOA）。

在癌症风险方面，研究发现 monoallelic FANCM PTV（如p.Arg658、p.Gln1701和 p.Gly1906Alafs12）与乳腺癌风险关联不一致，但N端p.Arg658与ER阴性（ER-neg）及三阴性（TN）乳腺癌风险相关。双等位基因PTV携带者则报道了早发性HNSCC、儿科白血病和乳腺癌病例，提示其表型区别于典型FA。

2. 材料与方法

本研究遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南，检索PubMed/Medline、PubMed Central、Embase和Google Scholar数据库，从建库至2024年6月3日，使用“FANCM”、“biallelic”、“homozygote”等关键词筛选描述FANCM双等位基因PTV携带者的文章。排除社论、笔记、综述和会议摘要，手动筛查相关综述的参考文献列表，无语言限制。

两名作者独立筛选标题和摘要，全文评估318篇文章，最终纳入20篇符合条件的文献。数据提取包括PTV类型、核苷酸和蛋白注释、携带者表型等。统计分析采用卡方检验比较PTV频率，t检验比较诊断年龄差异（Stata v18），p值<0.05视为显著。

3. 结果

共纳入40例双等位基因PTV携带者，其中7例健康（均为芬兰C端PTV携带者），15例 primarily 患癌症（表1），18例诊断为不孕（表2）。共鉴定13种不同PTV，p.Gln1701* 和 p.Gly1906Alafs12 最常见，在66个PTV中频率分别为30.3%和16.7%（合计47.0%）。33例患病携带者中，14例（42.4%）携带C端p.Gln1701和 p.Gly1906Alafs*12 组合（定义为“C端双等位基因携带者”），其余为“非C端携带者”。

癌症患者分析：15例癌症患者包括9例乳腺癌女性（其中2例伴HNSCC）、4例HNSCC（3男1女）和2例儿科血液癌男性。所有病例均通过候选基因测序识别，FANCM双等位基因PTV被视为致病变异。仅1例正式诊断为FA样贫血，但多数表现FA相关症状：11/12例报告化疗毒性/血细胞减少，6/8例染色体脆性阳性，6例合并不孕，3例有先天性异常（如身材矮小、小头畸形）。

PTV频率分析显示，癌症组中p.Gln1701* 和 p.Gly1906Alafs12 组合频率（40.0%）显著低于gnomAD非癌欧洲人群（72.6%，p=0.00018），而p.Arg658频率（23.3%）显著高于gnomAD（4.4%，p=0.000024）。非C端携带者癌症诊断年龄（29.7±12.0岁）显著低于C端携带者（53.2±8.0岁，p=0.004）。非C端PTV（如p.Arg658*）与早发性乳腺癌/HNSCC、儿科血液癌及更高染色体脆性/化疗毒性风险相关。

不孕患者分析：18例不孕患者包括7例POI女性和11例精子发生异常男性。无一例诊断为FA或FA样，除4例报告染色体脆性增高外，无其他临床症状。C端和非C端携带者不孕诊断年龄相似（约32岁）。不孕组中p.Gln1701* 和 p.Gly1906Alafs12 组合频率（52.8%）仍低于gnomAD（p=0.01），但p.Arg658频率（5.6%）与gnomAD无差异。

健康携带者：7例芬兰C端PTV携带者无疾病报告，但缺乏年龄、性别和随访数据，限制其表型评估。

4. 讨论

本研究通过系统综述明确了FANCM双等位基因PTV携带者的表型谱，其典型FA特征（如不孕、乳腺癌、HNSCC、化疗毒性和染色体脆性）常见，但先天性异常和儿科血液癌罕见，支持FANCM并非FA致病基因的观点。83.3%的染色体脆性阳性率挑战了该试验作为FA诊断金标准的特异性。

基因型-表型相关性显示：

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  C端PTV（如p.Gln1701和 p.Gly1906Alafs12）**：主要导致女性不孕、乳腺癌风险（尤其是芬兰人群）、染色体脆性和化疗毒性，男性仅不孕。

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  非C端PTV（如p.Arg658）*：即使与C端PTV组合，也导致早发性乳腺癌/HNSCC、儿科血液癌、更高染色体脆性/化疗毒性风险，且无性别差异。

这与此前 monoallelic PTV研究一致：C端变异致癌风险低/细胞表型轻，N端变异风险高/表型重。结构生物学表明，N端结构域具有ATP依赖性分支迁移（依赖MHF1/2结构域）和分支DNA结合（依赖MM1结构域招募FA核心复合物）的双重功能。C端PTV仅影响FAAP24结构域，导致FA通路激活丧失，引发女性乳腺癌、染色体脆性和化疗毒性；而N端p.Arg658* 破坏MHF1/2、MM1和FAAP24结构域，全面损害FANCM功能，导致早发性癌症、高染色体脆性和化疗毒性。

不孕患者中缺乏癌症表型可能因年龄较小（部分未来可能发病）或不完全外显率。巴基斯坦 consanguineous 家庭中p.Pro648Leufs*16 homozygous 携带者年老未癌变，提示种群特异性遗传修饰因子可能 attenuate 癌症风险。

7例芬兰健康携带者提示C端PTV外显率不完全，但数据有限。近期新增芬兰病例（p.Gln1701* homozygous 女性35岁患TNBC伴染色体脆性/化疗毒性，另一58岁未患癌）支持“芬兰特异性风险修饰因子”假说，即某高频变异与p.Gln1701* 互作增强乳腺癌风险。

5. 结论

基因型-表型相关性证实FANCM不引起FA或FA样疾病，但导致一种新型隐性综合征，特征为不孕、染色体脆性、癌症和化疗毒性。症状严重度取决于PTV位置和携带者性别：

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  C端双等位基因女性：不孕、乳腺癌风险、染色体脆性/化疗毒性；部分芬兰女性早发乳腺癌。

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  C端双等位基因男性：仅不孕。

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  非C端双等位基因携带者（无论性别）：染色体脆性、不孕、早发性乳腺癌/HNSCC、儿科血液癌和化疗毒性。

这些发现有助于年轻携带者的不孕和癌症风险预测，但需更大规模研究验证和细化。

作者贡献

概念化：GF, PP；数据管理：GF, AB, PP；形式分析：GF, AB, PP；初稿撰写：GF, AB, PP；审阅编辑：GF, AB, PP；监督：PP。