奥瑞珠单抗所致中性粒细胞减少症的临床特征、复发风险与管理策略：一项法国全国药物警戒研究

本综述基于法国药物警戒数据库，系统分析了奥瑞珠单抗（Ocrelizumab）诱导的中性粒细胞减少症（OIN）的临床特点。研究发现OIN多表现为迟发性（>4周）、无症状性，虽生物学严重但临床预后较好。复发率约25%，提示再挑战需个体化评估。为多发性硬化（MS）治疗中血液学不良反应管理提供了重要循证依据。

　　

Abstract

Background

奥瑞珠单抗（Ocrelizumab）作为一种抗CD20单克隆抗体，已被证实能有效减少多发性硬化（MS）患者的复发并延缓疾病进展。虽然中性粒细胞减少症是抗CD20疗法的已知不良反应，但关于奥瑞珠单抗所致中性粒细胞减少症（OIN）的临床严重程度、复发风险及管理策略的数据仍十分有限。

Objectives

旨在描述OIN的临床严重程度、复发风险及临床管理方案。

Methods

我们基于法国药物警戒数据库（FPVD）中OIN报告开展了一项回顾性观察研究，并向上报病例的临床医生发放了调查问卷。研究纳入中度或重度中性粒细胞减少症（ANC < 1.0 G/L）患者。

Results

共分析34例OIN病例。中性粒细胞减少症多为迟发性（>4周，94.1%），主要发生于第一（32.4%）、第二或第三治疗周期（26.5%）。多数患者（55.9%）无症状，32.4%发生感染，11.8%出现粒细胞缺乏症状。15例患者重启奥瑞珠单抗治疗后，4例（26.6%）出现复发。2例在换用奥法木单抗（Ofatumumab）后出现中性粒细胞减少症复发。

Conclusion

OIN是一种间歇性不良反应，常被偶然发现且通常并不严重。多数无症状病例可能未被察觉。鉴于25%的复发率，是否继续使用奥瑞珠单抗应基于患者MS病情及可用替代治疗方案进行综合评估。

Introduction

奥瑞珠单抗是一种抗CD20单克隆抗体，三期临床试验显示其可减少MS患者复发并延缓疾病进展（Hauser et al., 2017, Montalban et al., 2017）。该药通过靶向CD20分子（表达于前B细胞和成熟B细胞表面的蛋白）导致B细胞深度耗竭。奥瑞珠单抗于2018年1月在法国获批用于治疗复发缓解型MS（RRMS）和原发性进展型MS（PPMS）。白细胞计数减少是MS疾病修饰治疗（DMT）的常见效应（Dinoto et al., 2022），尤以淋巴细胞减少为著。中性粒细胞减少（定义为绝对中性粒细胞计数ANC < 1.5 G/L）在CD20耗竭药物治疗中亦偶有发生。在OPERA和ORATORIO临床试验中，分别有4.4%和4.6%的患者出现显著中性粒细胞减少，且多为孤立性事件（Hauser et al., 2017, Mayer et al., 2019, Hauser et al., 2021）。奥瑞珠单抗所致迟发性中性粒细胞减少症（LON，即末次输注4周后发生）的病例报道甚少，近期已被纳入奥瑞珠单抗产品特性概要（SmPCs）（Baird-Gunning et al., 2020, Cohen, 2019等）。目前对MS患者OIN的管理尚不明确，因其临床严重性描述不足、维持用药后的复发率未知，且换用其他抗CD20疗法能否预防复发亦存疑。本研究回顾了法国药物警戒机构接收的MS患者OIN病例，详细分析了患者特征、临床生物学演变、MS治疗管理及中性粒细胞减少复发情况。

Section snippets

Database

奥瑞珠单抗采用静脉输注给药，首周期为两次300 mg剂量（间隔两周），后续每六个月给予600 mg维持剂量。中性粒细胞减少事件案例来源于法国药物警戒数据库（FPVD），该库收录所有疑似医源性不良反应报告，由大区药物警戒中心上报并经国家药品安全管理局（ANSM）集中管理。

Results

FPVD中共上报35例奥瑞珠单抗相关中性粒细胞减少症，排除1例轻度病例后，最终纳入2019年7月至2023年11月间34例报告。患者发生中性粒细胞减少时的特征见表1。中位年龄36岁[33.3–39.8]，男女比1:3.9。多数患者（86.7%）为RRMS，中位病程6年[5–12.5]。既往治疗信息（略）。

Discussion

本观察性病例系列研究显示，奥瑞珠单抗治疗期间的中性粒细胞减少可发生于任何给药周期，但主要集中在治疗第一年。中性粒细胞减少事件几乎均为迟发性（LON）。生物学上多为重度（ANC < 0.5 G/L），但临床大多无症状。重启奥瑞珠单抗治疗后复发率约25%，换用其他抗CD20治疗仍可能出现复发。

Conclusion

奥瑞珠单抗治疗可能引发间歇性中性粒细胞减少，主要见于治疗第一年。尽管生物学指标显示严重，但常无症状而易被忽视。G-CSF主要用于并发感染的中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少复发非必然事件（约25%），故重启用药需结合既往事件严重程度、MS疾病活动性及替代疗法可行性进行综合讨论。