综述：白藜芦醇对中性粒细胞胞外诱捕网的影响

本综述系统总结了Rett综合征（RTT）的分子机制研究进展，重点聚焦于MECP2基因突变通过调控细胞凋亡、线粒体自噬（mitophagy）、PI3K/AKT/mTOR、BMP、NF-κB、STAT3及Wnt/β-catenin等多条信号通路在疾病发生中的作用，为深入探索RTT的病理机制和治疗策略提供了重要理论依据。

　　

Regulation of MECP2: transcriptional, post-transcriptional, and post-translational mechanisms

MECP2（甲基CpG结合蛋白2）的调控是一个复杂且精细的多层次过程，涵盖转录、转录后及翻译后机制。其异常调控与Rett综合征（RTT）和MECP2重复综合征等严重神经发育障碍密切相关。在转录水平，MECP2的表达受启动子和内含子区域CpG岛甲基化等表观遗传机制的显著影响；转录后调控则涉及微小RNA（miRNA）和上游开放阅读框（uORF）对其mRNA稳定性和翻译效率的调节；翻译后修饰如磷酸化、乙酰化、泛素化等则直接调控MeCP2蛋白的稳定性、定位及功能活性。

Identification of MeCP2E1 and MeCP2E2 isoforms

MECP2基因通过外显子1和2的选择性剪接产生两种主要异构体：MeCP2E1（旧称MECP2α/B）和MeCP2E2（旧称MECP2β/A）。MeCP2E2最早于1992年被Adrian Bird团队鉴定为一种不同于MeCP1的甲基CpG结合蛋白。从大鼠脑cDNA中最初克隆出的开放阅读框（ORF）编码492个氨基酸，对应于MeCP2E2；随后发现的MeCP2E1则包含498个氨基酸，其氨基末端比MeCP2E2多出21个氨基酸。这两种异构体在脑组织中表达丰度差异显著，功能上也存在特异性。

Expression patterns in murine and human models

在小鼠和人类模型中，MeCP2异构体的表达模式既存在共性也有差异。MeCP2E1是大脑中最主要的异构体，其表达水平约为MeCP2E2的十倍。在RTT患者尸检脑组织中，MeCP2E1蛋白水平较年龄匹配的对照组显著降低，而MeCP2E2表达则基本保持不变。在小鼠神经发育过程中，MeCP2E1呈现动态调控，在突触形成关键期显著上调；而MeCP2E2的表达则相对稳定。这种表达模式的差异提示两种异构体可能在大脑发育和功能中扮演不同角色。

Transcriptional and post-transcriptional regulation

MECP2异构体的表达受多种机制调控。启动区和内含子1中CpG岛的DNA甲基化特异性抑制MeCP2E1的表达，但允许MeCP2E2表达，从而导致两者水平差异。在RTT中，这些甲基化模式被打乱，加剧了MeCP2E1的缺乏。在转录后水平，MeCP2E2的5′非翻译区（5′UTR）含有一个上游开放阅读框（uORF），其翻译效率因此低于MeCP2E1。此外，微小RNA如miR-132、miR-212和miR-483也参与调控MECP2的表达水平，进一步影响其功能。

Conclusion

Rett综合征主要由MECP2基因突变引起，其发病机制涉及凋亡、线粒体自噬以及PI3K/AKT/mTOR、BMP、NF-κB、STAT3、Wnt/β-catenin等多条信号通路的复杂调控网络。MeCP2通过其不同的异构体和多层次调控机制，在转录调控、RNA剪接、微小RNA功能及突触维持中发挥关键作用。深入理解这些通路不仅揭示RTT的分子基础，也凸显了MeCP2在神经发育中的核心地位，为未来靶向治疗策略的开发提供理论依据。

Authors contribution

BA、DJS和JXT负责数据检索与综述初稿撰写；BA、WL、XC和JL参与稿件修订并完成最终版本。

Ethics declaration

作者声明无已知竞争性财务利益或个人关系影响本研究。

Declaration of Competing interest

无利益冲突。

Acknowledgments

感谢广东医科大学附属医院（湛江，中国）提供的科研基金支持（项目编号：1057z20230003, 1057z20230042）。