综述：射频电磁场暴露与国际癌症研究机构致癌物评估：人类致癌物十个关键特征的偏倚风险初步文献评估

本综述深入探讨了膳食来源的天然生物活性成分通过靶向G-四链体（G4）结构调控多发性硬化（MS）相关基因表达的新机制。文章系统阐述了G4在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）和MS中的作用，并首次提出表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、槲皮素、姜黄素等天然化合物可通过稳定或干扰G4结构，影响NRF2、VEGF、IL-17等关键基因的表达（涉及氧化应激、血管生成、炎症通路），为MS的膳食干预提供了创新性的治疗视角。

　　

G-四链体在多发性硬化中的病理生理作用

G-四链体（G4）是由富含鸟嘌呤（Guanine）的DNA或RNA序列通过Hoogsteen氢键形成的四链结构。其稳定性受G-四分体堆叠数量、环区长度及阳离子（如K⁺、Na⁺）影响。基因组学研究表明，G4结构非随机分布，集中存在于基因启动子区、5′/3′非翻译区（UTR）以及癌症相关基因（如c-MYC、KRAS）中，参与转录调控、复制和染色体稳定性维持。在神经退行性疾病中，G4结构的异常积累与疾病进展密切相关：例如C9orf72基因内含子区的GGGGCC重复扩展导致肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD），而FMR1基因5′UTR区的CGG重复则引发脆性X染色体综合征（FXS）。在阿尔茨海默病（AD）中，ADAM10基因5′UTR区的G4结构抑制其翻译，促进β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积；而BACE1基因外显子区的G4则通过可变剪接增强淀粉样前体蛋白（APP）的蛋白酶解。

MS相关基因中的G4模体

多项研究证实，多发性硬化（MS）关键致病基因存在G4形成序列。核因子E2相关因子2（NRF2）的启动子及5′UTR区在K⁺存在下可形成平行链G4，通过调控抗氧化酶表达缓解氧化应激。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，NRF2缺失会加重脱髓鞘和神经炎症。血管内皮生长因子（VEGF）启动子区的G4结构经核磁共振（NMR）和电喷雾电离质谱验证，但其在MS中的作用存在争议：部分研究认为VEGF促进血脑屏障（BBB）破坏和淋巴细胞浸润，而其他研究显示MS患者外周血单核细胞（PBMC）中VEGF表达降低。白介素-17（IL-17）和转化生长因子-β（TGF-β）家族基因启动子区亦存在G4形成序列（通过生物信息学分析验证）。其中TGF-β2的5′UTR区G4可增强其基因表达，而IL-17的G4可能促进Th17细胞介导的炎症反应。这些发现提示G4可能成为调控MS病理进程的新靶点。

靶向G4的膳食生物活性化合物

天然膳食成分如表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、槲皮素、姜黄素、血根碱和胸腺醌等，可通过直接结合G4结构调控基因表达。EGCG对G4的选择性高于双链DNA（经圆二色谱和荧光实验证实），胸腺醌通过TTA环区插堆稳定G4结构。姜黄素可稳定纤维母细胞生长因子受体3（FGFR3）和KRAS启动子区的G4，抑制其转录；而槲皮素通过平面堆叠或沟槽结合模式与c-MYC和端粒G4相互作用。血根碱通过诱导G4形成促进癌细胞分化停滞。值得注意的是，这些化合物在MS模型中展现多重益处：姜黄素可降低促炎细胞因子、提升调节性T细胞（Treg）频率；槲皮素具有抗氧化和促髓鞘再生作用；白藜芦醇通过激活sirtuin 1维持血脑屏障完整性。近期合成的香豆素-喹啉衍生物能特异性稳定KRAS G4，抑制其翻译，为MS治疗提供新思路。

结论与展望

膳食成分通过表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）和直接调控G4稳定性影响MS相关基因表达。G4结构作为可靶向的表观遗传标记，与神经保护或神经毒性通路密切相关。天然化合物因其长期食用安全性和多靶点作用，成为理想G4配体开发来源。未来需进一步解析营养素-G4互作的结构基础（如空位G4、凸环G4等非经典拓扑），并优化化合物对特定G4的选择性。通过个性化营养干预G4动力学，有望成为改善MS患者生活质量的辅助治疗策略。