综述：线粒体功能障碍驱动肌萎缩侧索硬化中神经肌肉接头退变的分子机制

本综述深入探讨了线粒体功能障碍如何通过氧化应激、钙稳态失衡及凋亡通路等分子机制，导致肌萎缩侧索硬化（ALS）中神经肌肉接头（NMJ）的退行性病变，为靶向治疗提供了新的理论依据。

　　

引言

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进展性神经退行性疾病，主要特征为运动神经元的丧失和神经肌肉接头（NMJ）的退变。近年研究表明，线粒体功能障碍在ALS发病机制中扮演关键角色。线粒体作为细胞能量代谢的核心细胞器，其功能异常可能导致氧化应激、钙离子稳态失衡及凋亡通路激活，进而加速NMJ的退化过程。

线粒体功能障碍与ALS的关联

线粒体通过产生三磷酸腺苷（ATP）维持神经元能量供应，并调控钙离子（Ca²⁺）稳态和活性氧（ROS）平衡。在ALS模型中，线粒体形态异常和功能受损已被广泛观察到，包括线粒体膜电位下降、呼吸链复合物活性降低及线粒体DNA（mtDNA）突变积累。这些变化直接导致ATP合成不足，加剧细胞内氧化应激状态，从而引发运动神经元凋亡。

分子机制探析

1. 氧化应激与钙稳态失衡

线粒体功能障碍促使ROS过量产生，例如超氧阴离子（O₂^•?）和过氧化氢（H₂O₂），这些自由基攻击蛋白质、脂质和核酸，造成细胞结构损伤。同时，钙离子调控失灵进一步放大毒性效应——线粒体钙超载激活凋亡信号通路，如细胞色素C释放和caspase级联反应，最终导致NMJ突触前终末的退化。

2. 凋亡通路激活

线粒体途径的凋亡在ALS中尤为显著。B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白（如Bax和Bak）促进线粒体外膜透化，释放凋亡因子至胞质，触发caspase-3介导的细胞死亡。此外，p53信号通路也参与调控这一过程，印证了线粒体与凋亡机制的紧密关联。

3. 能量代谢紊乱

NMJ的突触传递高度依赖ATP。线粒体功能衰竭导致局部能量危机，影响乙酰胆碱（ACh）释放和肌肉收缩效能。研究发现，ALS模型中线粒体动力学异常（如分裂与融合失衡）加剧了神经末梢的代谢缺陷，加速接头退变。

治疗策略展望

靶向线粒体的疗法已成为ALS研究的新方向。例如，抗氧化剂（如辅酶Q₁₀和维生素E）可减轻氧化损伤；钙通道阻滞剂或能缓解钙超载；而促进线粒体生物发生的化合物（如白藜芦醇）则有望恢复能量稳态。基因治疗策略（如调控线粒体融合蛋白MFN2）也展现出潜力，为临床干预提供新思路。

结论

线粒体功能障碍通过多机制交叉作用驱动ALS中NMJ的退行性病变，深入理解这些分子通路不仅揭示疾病本质，也为开发精准治疗策略奠定基础。未来研究需聚焦于线粒体与其它细胞器（如内质网）的交互作用，以全面解析ALS的复杂病理网络。