综述：达格列净对心血管-肾脏-代谢综合征全谱系死亡率影响的Meta分析

本综述通过荟萃分析证实，达格列净（SGLT2i）能显著降低心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征患者的全因死亡（HR 0.88）和心血管死亡（HR 0.89）风险，同时减少主要不良心血管事件（MACE）和心衰住院（HR 0.72），为CKM综合征的跨领域管理提供了强效药物选择。

　　

Abstract

Aims

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已成为心力衰竭（HF）和慢性肾脏病（CKD）患者的关键疾病修饰药物，无论其糖尿病状况如何。尽管其在心血管（CV）和肾脏结局方面的益处已得到充分证实，但其对死亡率的个体影响尚未作为主要终点进行探讨。本项Meta分析评估了达格列净在心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征患者的III期临床试验中对死亡率的影响。

Data synthesis

本研究已在PROSPERO注册（CRD42024564297）。根据PRISMA指南进行了系统的文献检索，以确定所有评估达格列净对CV、肾脏或代谢疾病患者疗效的合格随机、安慰剂对照CV结局试验。主要结局是全因死亡和CV死亡。次要结局包括主要不良心血管事件（MACE）、心肌梗死（MI）、卒中、HF住院以及HF住院或CV死亡的复合结局。共纳入四项试验，涵盖32,471名患者。与安慰剂相比，达格列净显著降低了全因死亡率（HR: 0.88; 95% CI: 0.80–0.97; p=0.008）和CV死亡率（HR: 0.89; 95% CI: 0.80–0.98; p=0.015），并降低了MACE发生率（HR: 0.92; 95% CI: 0.85–0.99; p=0.019）。达格列净显著降低了HF住院率（HR: 0.72; 95% CI: 0.66–0.79; p<0.001）以及HF住院或CV死亡的复合结局（HR: 0.79; 95% CI: 0.73–0.85; p<0.001）。未观察到对MI或卒中有显著影响。

Conclusions

本项Meta分析证实，达格列净在广泛的CKM谱系中能显著降低全因死亡和CV死亡率，同时减少MACE和HF住院。

Introduction

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已迅速成为伴或不伴糖尿病的心力衰竭（HF）和慢性肾脏病（CKD）患者的疾病修饰药物。因此，它们被I类推荐用于降低不同射血分数（EF）HF患者的心血管（CV）死亡和HF住院风险，以及用于CKD患者以减缓向终末期CKD的进展。SGLT2i对代谢、CV和肾脏疾病的有利作用支持其在近期美国心脏协会提出的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征定义中的广泛患者群体中的应用。CKM综合征是一种全身性疾病，以代谢异常、CKD和CV疾病的相互作用为特征，导致进行性多器官功能障碍和CV并发症风险升高。为了更好地描述其自然史，CKM综合征近期被分为不同阶段，从无风险因素的0阶段到伴有或不伴有肾衰竭的临床CV疾病的4阶段。中间阶段反映了过多或功能失调性肥胖的积累（1阶段）、代谢风险因素或中高危CKD的存在（2阶段），以及亚临床CV疾病、极高危CKD或高预测CV风险的发生（3阶段）。由于SGLT2i对硬性心脏代谢和肾脏结局有实质性影响，可以假设其对CV和全因死亡率有有利影响；然而，没有临床试验将死亡率作为主要终点进行探讨。此外，尽管SGLT2i通常被视为一个药物类别，对达格列净和恩格列净有相似的推荐，但并未充分评估每种药物对CV和全因死亡率的影响。具体而言，达格列净在所有主要III期临床试验中均显示出降低CV和全因死亡率的趋势，但没有一个III期临床试验是专门设计并有足够效力来独立评估这些效应的。因此，本项试验水平的Meta分析旨在评估达格列净对来自涵盖CKM综合征谱系的各种患者群体的III期临床试验中CV和全因死亡率的影响。

Methods

Search strategy and selection criteria

该Meta分析根据系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）报告指南进行。在PubMed和Web of Science中进行了系统的文献检索，以识别2014年7月1日至2024年6月30日期间评估达格列净对CV、肾脏或代谢疾病患者疗效和安全性的所有合格随机、安慰剂对照CV结局试验。检索使用的术语为：(dapagliflozin AND placebo) AND (MACE OR major adverse cardiovascular events OR myocardial infarction OR stroke OR death OR all-cause death OR cardiovascular death OR kidney disease OR renal outcome OR diabetes mellitus OR metabolic syndrome OR heart failure OR heart failure with reduced ejection fraction OR heart failure with preserved ejection fraction)，并筛选为随机对照试验（补充图1）。

检索了纳入研究的参考文献列表以寻找其他研究。研究纳入标准为：达格列净的III期随机、安慰剂对照临床试验，纳入超过1000名患者，中位随访时间至少12个月，评估以下CV结局：CV死亡率、全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE）、心肌梗死（MI）和卒中。未应用语言、背景药物治疗、背景CV风险或疾病限制。我们排除了观察性非随机研究、注册研究、试验设计、重复系列、Meta分析、摘要和口头交流。由三位独立评审员（S.P., F.M., M.D.S.）筛选文章是否符合纳入标准。评审员比较选定的试验，分歧通过共识讨论解决。如果无法获得全文，则向通讯作者索取。本分析不需要伦理批准或患者同意。本Meta分析先前已在PROSPERO注册（CRD42024564297）。

Risk of bias assessment

使用Cochrane偏倚风险评估工具评估纳入试验的偏倚风险。评估侧重于五个领域：序列生成、分配隐藏、盲法、不完整的结局数据和选择性结局报告。每个领域被评为低风险、不清楚或高风险偏倚，如补充表1所述。

Outcomes

本Meta分析共同关注的主要结局是全因死亡率和CV死亡率。次要结局是MACE，定义为CV死亡、MI或卒中。还评估了单个组成部分，包括MI和卒中。其他次要结局包括HF住院以及HF住院或CV死亡的复合结局。

Data Analysis

使用R版本4.3.1进行统计分析。所有Meta分析计算均使用meta包，版本7.0。预先选择随机效应模型以获得治疗效应（风险比 - HR）的汇总估计值及其相关的95%置信区间（CI）。使用限制性最大似然法估计研究间方差τ²。使用I²统计量估计异质性，其值25%、26–50%和>50%分别表示低、中、高度异质性。由于试验数量少，未评估发表偏倚。

Results

Baseline Characteristics Across Included Trials

共有32,471名患者纳入四项比较达格列净与安慰剂的随机临床试验，参与本项Meta分析。其中，16,238名患者在达格列净治疗组，16,233名患者在安慰剂组。中位随访时间从18.2个月到50.7个月不等。纳入研究的关键特征总结于表1，包括人群特征、干预细节和随访持续时间。

Dapagliflozin effects on Primary Outcomes

总体而言，达格列净治疗组共有1403名患者死于任何原因，而安慰剂组为1571名患者。对于CV死亡率，达格列净治疗组报告了768起事件，而安慰剂治疗组为863起。因此，达格列净显著降低了全因死亡率（HR, 0.88; 95% CI, 0.80–0.97; p=0.008）（图1A）和CV死亡率（HR, 0.89; 95% CI, 0.80–0.98; p=0.015）（图1B）。

对于共同主要结局，在随机效应模型中，在所有试验人群中观察到全因死亡率存在中度但不显著的异质性（I² = 46%, τ² < 0.01, p = 0.136），而CV死亡率未发现异质性（I² = 0%, τ²=0, p=0.544）。糖尿病的存在对治疗与CV死亡结局之间的有利关系没有影响（交互作用p值0.894）。

Effects of Dapagliflozin on Secondary Outcomes

在总人群中，达格列净治疗组共有1544名患者在随访期间发生MACE，而安慰剂组为1668名患者。因此，达格列净适度但显著降低了MACE发生率（HR, 0.92; 95% CI, 0.85–0.99; p=0.019），在所有四个试验人群中观察到一致效应（I² = 0%；图2）。具体而言，随访期间分别有562名和435名达格列净治疗患者发生MI和卒中，而安慰剂组分别为600名和429名患者；达格列净对MI（HR, 0.94; 95% CI, 0.83–1.06; p=0.299）（图3A）或卒中（HR, 1.01; 95% CI, 0.88–1.15; p=0.923）在总人群中无显著影响（图3B），研究间未发现异质性（I² = 0%）。

在总人群中，达格列净治疗组共有809名患者在随访期间报告了HF住院，而安慰剂治疗组为1093名患者。达格列净显著降低了HF住院风险（HR, 0.72; 95% CI, 0.66–0.79; p<0.001），在所有四个试验人群中观察到低度异质性（I² = 21%；图4）。HF住院或CV死亡的复合结局发生在1374名分配到达格列净的患者和1706名分配到安慰剂的患者中。达格列净显著降低了总体复合结局风险（HR, 0.79; 95% CI, 0.73–0.85; p<0.001），试验人群间未观察到异质性（I² = 0%；图5）。

Discussion

这项包含32,471名具有不同CKM综合征表现患者（其中16,238名接受达格列净治疗）的Meta分析结果表明，使用达格列净与全因死亡率和CV死亡率的显著降低相关。全因死亡率降低了12%（HR, 0.88; 95% CI, 0.80–0.97; p=0.008），CV死亡率降低了11%（HR, 0.89; 95% CI, 0.80–0.98; p=0.015），试验间无显著异质性，且糖尿病的存在对CV死亡风险降低没有相关影响（交互作用p值0.894）。此外，达格列净显著降低了HF住院率28%，并降低了HF住院或CV死亡的复合结局风险21%。最后，达格列净与MACE的适度但统计学上显著的降低（8%）相关，这似乎是由CV死亡率的降低所驱动，而对MI或卒中无显著影响。SGLT2i已在多项大规模临床试验和广泛的患者群体中进行了研究，在多种情况下证明了对CV和肾脏相关不良结局的一致降低作用。事实上，美国心脏协会最近关于CKM综合征的总统咨询报告指出，SGLT2i在CKM综合征的每个疾病阶段的药物治疗方法中都具有重要作用，从有CV疾病风险的CKM综合征患者到已确诊CV疾病的CKM患者。然而，尽管SGLT2i对硬性心肾结局有实质性影响，但对死亡率的有利影响只能假设，因为没有一项临床试验是充分设计并有足够效力来评估死亡率的。Patel等人在一项试验水平的Meta分析中报告，在广泛的患者群体中，SGLT2i将MACE风险显著降低了9%（HR 0.91; 95% CI, 0.87 to 0.96], p <0.0001），该效应主要由CV死亡减少所驱动（HR 0.86; 95% CI, 0.81–0.92, p <0.0001），特别是心衰和心源性猝死，而对MI和卒中无显著影响，这与我们的数据一致。与这些发现一致，Usman等人表明SGLT2抑制剂将CV死亡风险显著降低了13%（HR 0.87; 95% CI, 0.83–0.92, p<0.0001），全因死亡率降低了11%（HR 0.89; 95% CI, 0.84–0.94, p<0.0001）。然而，先前的Meta分析将所有SGLT2i合并在一起，没有区分 individual compounds。虽然该药物类别的有益效应通常被认为是一致的，但我们的分析通过仅关注达格列净提供了新的、药物特异性的证据。这种关注具有临床相关性，因为达格列净在纳入异质性CKM人群的所有主要III期试验中 consistently showed 降低CV和全因死亡率的趋势，这一效应有待使用汇总数据加以证实。

具体而言，在近期关于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和CKD的试验中，达格列净证明了对全因死亡和CV死亡的显著效应。特别是在DAPA-HF试验中，该试验在4744名HFrEF患者中进行，达格列净显著降低了CV死亡或心衰恶化的主要复合结局（HR 0.74; 95% CI, 0.65 to 0.85; p<0.001），并一致降低了两个结局组成部分（心衰恶化事件HR 0.70; 95% CI, 0.59 to 0.83；CV死亡率HR 0.82; 95% CI, 0.69 to 0.98）；此外，任何原因死亡的风险显著降低（HR 0.83; 95% CI, 0.71 to 0.97）。在最近的DAPA-CKD中，达格列净显著降低了eGFR持续下降≥50%、终末期肾病或肾脏或CV原因死亡的主要复合结局风险（HR 0.61; 95% CI, 0.51 to 0.72; p<0.001），并且与先前研究一致，也降低了全因死亡风险（HR 0.69; 95% CI, 0.53 to 0.88; p = 0.004）。不同的是，在首个针对糖尿病患者的III期研究和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中未报告对死亡率的影响，尽管达格列净心衰试验的汇总Meta分析（包括11007名HF参与者，包括HFrEF或HFpEF）报告，达格列净治疗患者CV原因死亡风险（HR 0.86; 95% CI 0.76 to 0.97; p = 0.01）和任何原因死亡风险（HR 0.90; 95% CI 0.82 to 0.99; p = 0.03）降低。因此，本项Meta分析涵盖了所有主要的达格列净随机对照试验，证实了其在广泛患者谱系（包括糖尿病、心衰和CKD患者，这些都是CKM综合征的表现）中对CV和总死亡率的效应。此外，除了对死亡率的有利影响外，本项Meta分析证实达格列净能显著降低MACE、HF住院以及HF住院或CV死亡的复合结局，从而支持该药物在治疗此类复杂患者中的突出作用，在疾病的每个阶段都能显著减少主要不良结局。

当存在这种情况时，它与发病率和死亡率增加以及 substantial health care costs 相关。因此，需要及时识别和充分治疗以避免严重后果，或理想情况下通过严格控制代谢风险因素和早期识别肾脏或心脏损伤来预防，因为其在人群中的高流行率代表了一个关键的公共卫生紧急情况。

使用跨学科护理模式、应用以患者为中心的方法以及实施疾病修饰药物是改善CKM健康和避免严重后果的基本步骤。优化CKM健康代表了一项紧迫的临床需求，而达格列净是这一过程中的坚实支柱。

Limitations

尽管本Meta分析结果稳健，但必须承认其局限性。首先，虽然使用了随机效应模型来解释研究间的变异性，但纳入的试验数量少可能限制结果对所有患者的普遍适用性以及检测潜在发表偏倚的能力。其次，试验的纳入标准宽泛，涵盖了具有CV、肾脏和代谢疾病的异质性患者群体。虽然这种变异性可能影响基线风险谱和治疗效果，但它也反映了CKM综合征的广泛临床谱系，其中代谢、肾脏和CV因素协同作用。从这个角度来看，观察到的达格列净的死亡率益处可被认为在CKM表现的连续谱中都具有相关性，而不是局限于单个亚组。此外，由于本Meta分析基于试验水平而非患者水平数据，无法按年龄、性别或合并症进行亚组分析，并且不能排除研究间残留的异质性。

此外，纳入研究的随访时间差异显著，从18.2个月到50.7个月不等，可能影响观察到结局的一致性。最后，分析仅包括III期随机对照试验，可能无法完全捕捉真实世界患者群体或临床环境的异质性。

Conclusions

本项Meta分析提供了令人信服的证据，表明达格列净能显著降低CV和全因死亡率，并一致减少MACE和HF住院， across a broad spectrum of patients with CKM syndrome。凭借其已证实的疗效，达格列净有潜力 substantially impact the treatment of this high-risk population，应对CKM综合征的公共卫生负担。

Funding

不适用