青春期前托吡酯给药诱导雌性大鼠心血管功能的长期调控改变

本研究揭示青春期前托吡酯（TPM）给药对雌性大鼠成年期心血管功能的持续性影响，发现其可增强压力反射性心动过缓（baroreflex bradycardia）并改变对血管活性药物（如phenylephrine, PHE）的血流动力学反应，为抗癫痫药物（AEDs）的长期心血管效应机制提供新见解。

　　

Highlight

青春期前托吡酯（TPM）给药在成年雌性大鼠中诱导持久性心血管调控改变

Enduring effects in adulthood of topiramate (TPM) treatment during pre-adolescence on baseline cardiovascular parameters in female rats

青春期前给予托吡酯（TPM）并未对成年雌性大鼠的基础心血管参数如平均动脉压（MAP）、心率（HR）、收缩压（SBP）或舒张压（DBP）产生长期性改变（与用水处理的对照组相比）（见表1）。

Enduring effects in adulthood of topiramate (TPM) treatment during pre-adolescence on baroreflex control of heart rate in female rats

在青春期前对雌性大鼠给予TPM，并未引起成年期心动过速反应曲线的斜率发生长期改变（对照组CTR= -2.008 ± 0.3909；n= 6；TPM组= -2.480 ± 0.4204；n= 6；p= 0.2151；t= 0.8222；图2 A和B）。然而，TPM处理显著增强了由静脉输注苯肾上腺素（phenylephrine, PHE）引起的平均动脉压升高所诱发的心动过缓反应的斜率（CTR= -1.429 ± 0.1651；n= 6；TPM= -2.533 ± 0.2520；n= 6；p= 0.0032；t= 3.666；图2 C和D）。

Enduring effects in adulthood of topiramate (TPM) treatment during pre-adolescence on haemodynamic reactivity in female rats

TPM处理在青春期前显著增强了成年雌性大鼠对PHE的升压反应（CTR= 26.58 ± 2.404；n= 6；TPM= 37.17 ± 2.539；n= 6；p= 0.0078；t= 3.253；图3 A）。然而，两组间对硝普钠（sodium nitroprusside, SNP）引起的降压反应无显著差异（CTR= -28.83 ± 2.239；n= 6；TPM= -25.83 ± 2.505；n= 6；p= 0.3858；t= 0.9043；图3 B）。

Enduring effects in adulthood of topiramate (TPM) treatment during pre-adolescence on cardiovascular reactivity to acute restraint stress in female rats

TPM处理在青春期前并未改变成年雌性大鼠对急性束缚应激的心血管反应。具体而言，两组在束缚应激期间的平均动脉压（MAP）升高（CTR= 22.83 ± 1.602；n= 6；TPM= 21.67 ± 2.033；n= 6；p= 0.6460；t= 0.4708；图4 A）和心率（HR）增加（CTR= 92.00 ± 10.68；n= 6；TPM= 81.50 ± 7.530；n= 6；p= 0.4325；t= 0.8130；图4 B）方面无显著差异。

DISCUSSION

本研究评估了在青春期前给予TPM对成年雌性大鼠心血管功能控制的长期影响。结果表明，青春期前TPM给药增强了成年期压力反射性心动过缓反应，并减弱了由PHE静脉输注引起的升压反应。然而，TPM既未影响动脉压和心率的基础参数，也未改变对急性束缚应激的心血管反应。

Conclusion

总之，我们的研究结果表明，在青春期前给予TPM可引起雌性大鼠成年期自主神经和心血管功能的长期改变，具体表现为压力反射对血压升高的心动过缓成分增强，以及对血管收缩剂PHE的升压反应增强。