印度遗传性痉挛性截瘫SPG11新突变病例：拓展基因型谱系与临床意义

本刊推荐：研究人员针对遗传性痉挛性截瘫伴胼胝体变薄（HSP-TCC）的基因诊断难题，通过对一例散发患者开展SPG11基因突变分析，首次报道了位于内含子16的新发剪接位点变异c.3038+1G>A与已知框移缺失c.733_734delAT构成的复合杂合突变，证实其通过影响spatacsin蛋白功能导致疾病发生。该研究拓展了SPG11突变谱，强调了基因检测对无家族史病例的诊断价值，为印度人群的遗传咨询提供重要依据。

　　

在神经遗传学领域，遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia, HSP）是一组具有高度异质性的神经系统退行性疾病，患者主要表现为进行性下肢痉挛无力和运动功能障碍。其中伴有胼胝体变薄（Thin Corpus Callosum, TCC）的亚型——HSP-TCC，是最常见的复杂型常染色体隐性遗传HSP之一，除运动症状外，常合并认知障碍、周围神经病变等神经系统表现，致残率极高，多数患者在发病10–20年后需依赖轮椅生活。

SPG11基因突变是导致HSP-TCC的首要遗传因素，该基因编码的spatacsin蛋白参与膜运输和溶酶体通路，其功能缺失会引起皮质脊髓束和外周运动神经元的轴索变性。尽管全球已报道超过280种SPG11基因突变，包括无义突变、移码突变、剪接位点突变等，但由于种群差异和突变多样性，仍不断有新突变被发现，尤其在代表性不足的人群如印度，其基因突变谱仍有待完善。

在此背景下，研究人员报道了一例来自印度的34岁男性患者，表现为历时8年的进行性下肢痉挛与无力，伴有痉挛步态、腱反射亢进、双侧巴宾斯基征阳性以及弓形足等典型体征。尽管无家族史，其MRI显示特征性的胼?体变薄以及脑室周围白质对称T2高信号病变，符合HSP-TCC的影像学特点。

为明确分子诊断，研究团队采用针对HSP相关基因的靶向下一代测序（targeted next-generation sequencing）技术，发现在SPG11基因存在两个杂合变异：其一为位于第4外显子的已知移码缺失c.733_734delAT（p.Met245Valfs*2），该变异导致阅读框移位并在下游2个氨基酸处形成提前终止密码子；其二为位于第16内含子的新发剪接供体位点变异c.3038+1G>A，该变异发生在高度保守的+1位置，预计会引起异常剪接，进而影响蛋白质功能。两变异均未被收录于1000 Genomes、ExAC、gnomAD等公共人群数据库，经功能预测均可能导致spatacsin蛋白功能丧失。

该研究通过基因检测技术结合临床与影像学特征，确诊本例为SPG11相关HSP-TCC，不仅拓展了该病的基因突变谱，也凸显出在散发案例中开展遗传检测的必要性——尤其在缺乏阳性家族史的情况下，需考虑新发突变或外显率降低的可能性。

本研究发表於《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》，其技术方法主要包括临床神经学评估、脑与脊髓MRI成像、神经电生理检查（包括体感诱发电位与神经传导研究），以及靶向下一代测序基因panel分析。患者样本来自临床散发个案，未经家族 segregation 验证。

病例临床表现

患者为34岁男性，主诉为8年来双下肢进行性痉挛与肌力下降。神经系统检查显示痉挛步态、腱反射活跃、双侧巴宾斯基征阳性，四肢肌力4/5级，伴轻度构音障碍和弓形足畸形。认知功能正常，无肌肉萎缩或束颤。实验室检查排除了代谢、感染、营养及免疫相关疾病。

神经电生理与影像学特征

神经传导研究未见异常，但体感诱发电位显示皮质反应延迟与波幅降低，提示后索受累。MRI大脑扫描显示胼胝体显著变薄以及脑室周围白质对称T2高信号，符合HSP-TCC典型改变。颈椎与胸椎MRI未见异常。

遗传分析结果

靶向测序鉴定出SPG11基因两个杂合变异：c.733_734delAT 和 c.3038+1G>A。生物信息学分析表明两者均为可能致病变异，前者导致蛋白质截短，后者影响RNA剪接过程。尽管未进行家系共分离分析，其临床表型与基因型高度符合SPG11相关疾病谱。

讨论与结论

本研究在国际上首次报道了SPG11基因c.3038+1G>A剪接位点突变，并与一已知移码突变共同构成复合杂合 genotype，进一步证实了SPG11等位基因的多样性。该案例表明，即便在缺乏家族史的情况下，SPG11相关HSP-TCC仍可能因新发突变或不完全外显而导致发病。表型方面，本例虽成年起病、病程进展相对缓慢且认知未明显受累，但其影像与电生理改变符合典型SPG11病变模式，体现出该疾病的表现变异性。

研究的结论部分强调，分子诊断对于HSP-TCC的准确分型、预后评估及遗传咨询具有关键意义。未来需进一步研究SPG11突变的功能影响及表现修饰因子，以更全面理解其基因型—表型关联，并为患者提供个体化管理的依据。