慢性皮质酮暴露诱导小鼠动机缺失与风险决策障碍：一种新型重度抑郁症（MDD）跨物种模型研究

本综述系统探讨了慢性皮质酮（CORT）暴露对小鼠行为的影响，揭示了其在风险决策（IGT）、动机努力（PRBT）和奖赏学习（PRLT）方面的缺陷，为模拟人类重度抑郁症（MDD）的神经行为机制提供了高翻译效度的动物模型，并强调了皮质醇-CORT通路作为治疗靶点的潜力。

　　

Highlights

慢性CORT在自由摄食期间降低小鼠体重

接受CORT治疗的小鼠体重相较于治疗前显著降低（图1B，天数??CORT交互作用：F_(1,32)=15.526, p<0.001）。而对照组动物在同一治疗期间体重无显著变化（F_(1,32)=0.016, p=0.902）。重要的是，CORT处理组动物的体重仅降至基线体重的约90%。在重新开始响应训练后，食物限制方案将小鼠体重降至约85%的自由摄食体重，但两组之间无差异（F_(1,32)=0.016, p=0.902），表明后续的行为差异并非由体重差异驱动。

讨论

本研究证明，通过饮用水长期暴露于皮质酮（CORT）的小鼠表现出多种与重度抑郁症（MDD）相关的行为缺陷。这些缺陷通过具有跨物种翻译效度的任务被特异性捕捉到，且在MDD患者中已有明确报道。具体而言，慢性CORT显著增加了风险决策（通过IGT中的差异分测量），并降低了努力性动机（通过PRBT中的断点测量），这再现了先前在啮齿类中的发现（Gourley等，2008），并扩展至雌雄两性。此外，在IGT的惩罚阶段，不适当响应增加，表明对负面结果的敏感性增强可能驱动了决策障碍。这些发现与临床研究高度一致，支持将慢性CORT用作MDD中风险行为的模型。

结论

总之，我们通过被动给药CORT，利用相同的跨物种任务（即IGT中差异分降低和PRBT中断点降低）重现了MDD患者的行为模式，分别指示风险决策增加和努力性动机降低。这些结果的出现并未伴随潜在的学习（PRLT）或探索/运动活动（BPM）变化的混淆。重要的是，这些发现与性别无关，突显了CORT在驱动这些行为中的核心作用。