综述：VEXAS综合征研究进展

本综述系统阐述了VEXAS（空泡、E1酶、X连锁、自身炎症、体细胞）综合征的突破性发现：一种由UBA1基因体细胞突变驱动的获得性自身炎症性疾病。文章深入剖析其通过泛素化（Ubiquitination）通路异常导致炎症级联反应的病理机制（p.Met41等致病变异），全面总结以全身炎症（发热/软骨炎/中性粒细胞皮病）和血液学异常（大细胞性贫血/髓系前体空泡形成/骨髓增生异常综合征）为特征的临床表现谱系，并探讨抗炎治疗（JAK抑制剂/Tocilizumab）与靶向突变克隆（Azacitidine/造血干细胞移植）的双重治疗策略。

　　

病理机制与遗传基础

VEXAS综合征作为一种新发现的获得性自身炎症性疾病，其发病根源在于UBA1基因的体细胞突变。该基因位于X染色体上，编码泛素激活酶E1（Ubiquitin-activating enzyme E1），其突变主要发生于造血干细胞 compartment。最常见的致病性变异为p.Met41替换突变，该突变导致UBA1酶活性降低，进而破坏细胞内蛋白质泛素化（Ubiquitination）修饰过程。泛素化系统的失调引发NF-κB等炎症通路持续激活，导致细胞因子风暴和全身性炎症反应。值得注意的是，突变仅存在于髓系细胞系，体现了该疾病的嵌合体特性（mosaicism）。

临床特征与诊断标准

该综合征主要累及50岁以上男性患者，临床表现为多系统炎症与血液学异常的双重特征。全身炎症表现包括：反复发热（>38°C）、多软骨炎（耳鼻喉软骨破坏）、中性粒细胞性皮肤病（Sweet综合征样皮损）、肺部浸润（间质性肺炎）、眼部炎症（巩膜炎/葡萄膜炎）以及高发率的血栓栓塞事件。血液学异常则表现为：顽固性大细胞性贫血（macrocytic anemia）、血小板减少症（thrombocytopenia），骨髓穿刺可见髓系前体细胞中特征性 cytoplasmic vacuoles（胞浆空泡），且常合并骨髓增生异常综合征（MDS）。诊断金标准为通过二代测序技术（NGS）在血液或骨髓样本中检测到UBA1基因的体细胞突变。

治疗策略与进展

当前治疗采用双轨制策略：抗炎症治疗与靶向克隆治疗。高剂量糖皮质激素可短期控制急性炎症，但长期使用副作用显著。生物制剂中，IL-6受体拮抗剂（Tocilizumab）和JAK抑制剂（如Ruxolitinib）显示出较好的炎症控制效果。针对突变克隆的靶向治疗包括去甲基化药物（Azacitidine）和唯一根治性手段——异基因造血干细胞移植（allogeneic HSCT），但移植相关死亡率较高。支持治疗包括输血支持、抗凝预防血栓及多学科协作管理。

研究展望与挑战

未来研究需聚焦于：阐明UBA1突变影响炎症通路的精确分子机制（如失调的泛素化如何激活NLRP3炎症小体）；探索新的靶向治疗（如特异性E1抑制剂）；建立疾病活动度评估体系；优化造血干细胞移植患者选择标准。由于该疾病与MDS的密切关联，对UBA1突变克隆的演化监测尤为重要。国际多中心合作正在推进治疗指南的标准化，以期改善患者预后。