ACKR1基因型对非裔美国精神分裂症患者中性粒细胞绝对计数变异性和中性粒细胞减少症发生率的纵向分析

本研究通过纵向分析揭示了ACKR1-null基因型与非裔美国精神分裂症患者中性粒细胞绝对计数（ANC）变异性和中性粒细胞减少症的显著关联。结果表明该人群基线ANC水平天然偏低，为氯氮平（clozapine）治疗的安全性提供了重要依据，对改善治疗抵抗性精神分裂症（TRS）的临床实践具有指导意义。

　　

Abstract

Background

约30–50%的精神分裂症患者对治疗无反应。氯氮平是FDA唯一批准用于治疗抵抗性精神分裂症（TRS）的抗精神病药物，但由于对氯氮平诱导的中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数[ANC] < 1500 cells/mm³）的担忧，在非裔美国人群体中的使用比例严重不足。健康的黑人个体具有较低的基础ANC水平，这与"ACKR1-null"CC基因型（SNP rs2814778）相关，被称为良性种族性中性粒细胞减少症（BEN）。

Methods

为阐明氯氮平在该人群中的风险，我们对72名非裔美国精神分裂症患者进行了为期7周的自然ANC进展特征分析，以建立必要的基线对比数据。每周进行血液检测和TaqMan PCR基因分型。采用混合效应模型（MEM）评估ANC变异性，并使用多项逻辑回归分析中性粒细胞减少症发生率。影响因素包括ACKR1基因型、年龄、性别和研究地点。采用广义估计方程（GEE）评估药物（锂盐、抗抑郁药、抗胆碱能药、抗惊厥药）对ANC的影响。

Results

51/72名参与者（70.83%）为ACKR1-null基因型，其ANC值（2800.80 ± 1425.87）显著低于CT/TT组（4958.72 ± 1900.30）（p = 3.99 × 10^?15）。中性粒细胞减少症在ACKR1-null组中的发生率（31.4% [16/51]）显著高于CT/TT组（0% [0/21]）（p = 0.004），且患有中性粒细胞减少症的参与者在7周内平均发作2.1 ± 1.6次。锂盐与较高的ANC显著相关（p < 0.001）。抗抑郁药的效果因基因型而异，在C型中增加ANC（p = 0.007），在T型中降低ANC（p < 0.001）。

Conclusions

研究结果表明，近三分之一的健康非裔美国人即使未使用氯氮平也会出现中性粒细胞减少症。基线ANC水平与使用氯氮平期间观察到的水平相似，这进一步支持了氯氮平在更广泛人群中应用的安全性。

Introduction

精神分裂症是一种严重的慢性脑部疾病，影响全球约1%的人口，是全球致残原因的前15位之一（Li et al., 2023; Vos et al., 2017）。其症状包括幻觉、妄想和认知障碍（如注意力差、工作记忆和言语学习困难），导致社会功能严重受损。患者通常在人际关系、就业和独立生活方面面临困难（Gejman et al., 2010; Bowie and Harvey, 2006; Commey et al., 2023）。由于自杀率高达4.9%，且合并身体疾病的风险增加，精神分裂症患者在美国的平均寿命缩短28.5年（Olfson et al., 2015; Palmer et al., 2005; Peritogiannis et al., 2022）。典型发病期从青少年晚期到成年早期，带来终生的心理社会负担（McGrath et al., 2008）。

尽管该疾病具有深远的影响，目前的治疗方法仍效果有限。约30–50%的患者对标准抗精神病药物无反应（Lally et al., 2016）。氯氮平是FDA唯一批准用于治疗抵抗性精神分裂症的药物，其定义是对至少两种抗精神病药物无效。氯氮平在减少自杀意念和医疗成本方面表现出高效性，每年每名患者可节省约14,000美元（Edition, 1980; Meltzer et al., 2003; Velligan et al., 2008）。然而，氯氮平在美国的使用率仍然较低，处方率从1999年的11%下降到2015年的不足5%（Lieberman et al., 1991; Meltzer, 2012; Torrey et al., 2015）。这种使用不足在非裔美国患者中尤为明显；一项大型研究队列中，仅10.3%的非裔美国精神分裂症患者开始使用氯氮平，而白人患者的这一比例为15.3%，且在州级医疗补助数据中，黑人患者的停药率更高（Kelly et al., 2006; Manuel et al., 2012; Horvitz-Lennon et al., 2013）。

在非裔美国患者中使用氯氮平的一个主要障碍是对氯氮平诱导的中性粒细胞减少症的担忧，其定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）< 1500 cells/mm³（Northwood et al., 2024; Myles et al., 2019）。然而，健康的黑人个体往往具有较低的平均ANC和较高的中性粒细胞减少症发生率（Myles et al., 2019; Hsieh et al., 2007）。良性种族性中性粒细胞减少症（BEN）用于描述这一现象。BEN并无医学危害，且与炎症反应受损无关（Wonodi et al., 2017）。相反，黑人群体中普遍观察到的较低ANC水平以及BEN阈值是由于使用白人群体的标准数据来定义ANC标准所致（Rajagopal, 2005）。尽管存在严重中性粒细胞减少症的风险（ANC降至<500 cells/mm³），但这些案例极为罕见（<0.5%）（Kelly et al., 2024）。BEN在约25–50%的非裔美国人中普遍存在，与非典型趋化因子受体1（ACKR1）基因中的单核苷酸多态性（SNP rs2814778）相关，称为Duffy-null或C/C基因型（Jeremiah et al., 2011; Zeh et al., 2011; Dosoo et al., 2012; McEvoy et al., 1999; Merz et al., 2023）。ACKR1-null基因型在黑人群体中更为常见。先前的一项研究发现，CC基因型参与者的平均ANC为2907 cells/mm³，而CT/TT基因型的平均ANC为4972 cells/mm³（McEvoy et al., 1999; Merz et al., 2023）。这些基于白人群体建立的ANC阈值未考虑健康黑人群体自然较低的ANC水平，从而引发了不必要的医学担忧，并无意中设置了氯氮平治疗的障碍。

最近的一项多国开放标签氯氮平临床试验发现，患有ACKR1-null基因型的非裔美国精神分裂症患者的ANC和中性粒细胞减少症发生率低于CT/TT基因型（Kelly et al., 2024）。另一项调查发现，具有ACKR1-null基因型的健康黑人个体的平均ANC显著较低（Merz et al., 2023）。然而，迄今为止尚无研究探讨未使用氯氮平的非裔美国精神分裂症患者ANC随时间的进展和变异性。该群体的基线数据可以澄清ANC变异性和中性粒细胞减少症是由氯氮平诱导还是固有存在，从而解决临床医生的犹豫，并支持在非裔美国患者中合理使用氯氮平。

需要进一步研究以阐明各种药物如何影响ANC，因为这些效应可能使中性粒细胞计数的解读复杂化。例如，锂盐已被发现可升高中性粒细胞计数（Lapierre and Stewart, 1980），而抗抑郁药则与中性粒细胞计数的显著降低相关（Puangsri et al., 2023）。然而，尽管抗惊厥药和抗胆碱能药对中性粒细胞减少症风险有潜在影响，但它们对ANC的影响仍未得到充分探索。了解这些药物相互作用，尤其是在较长时间内，对于准确评估BEN患者的中性粒细胞减少症风险至关重要。

为填补对非裔美国精神分裂症患者自然ANC随时间进展的理解空白，我们调查了未使用氯氮平的参与者的纵向ANC变异性和中性粒细胞减少症发生率，并探讨了ACKR1基因型、社会人口学因素和并发药物的影响。