单/双核金属配合物的合成、表征及其对肝/乳腺/结肠癌的抗癌活性、DNA结合与迁移抑制研究

本研究针对新型抗癌药物开发需求，合成了四种基于N-苯基-2-(苯基甘氨酰)肼-1-碳硫酰胺的金属配合物，通过DFT计算验证结构，并系统评估其抗菌、抗癌（HepG-2/MCF-7/HCT-116）、DNA结合、抗迁移及抗炎活性。VO(II)配合物(C1)表现出最优活性，其抑制癌细胞迁移和蛋白变性作用显著，分子对接揭示其与EGFR(1M17)和核糖基转移酶(3GEY)的相互作用机制，为多靶点抗癌药物设计提供新策略。

　　

癌症一直是全球公共卫生领域的重大挑战，尤其是肝癌、乳腺癌和结肠癌，其高发病率和死亡率持续推动着新型治疗策略的探索。传统化疗药物存在选择性差、耐药性强和毒副作用大等问题，因此开发高效低毒的新型抗癌药物成为当前研究的重点。金属配合物因其独特的电子结构、多样的配位模式及良好的生物活性，在抗癌药物研发中展现出巨大潜力。其中，钒、钴、锌等金属离子及其配合物已被证明具有酶抑制、DNA相互作用及诱导癌细胞凋亡等特性，但系统性研究其多核配合物及作用机制的报道仍较为有限。

在此背景下，由Huda M Alamri、Ahlam I. Al-Sulami、Mona Binkadem、Mashael T. Al-Sulami、Samar A. Aly、Safaa S. Hassan、Fatma B Rashidi、Natalia Terenti和Ehab M. Abdalla组成的研究团队在《Scientific African》上发表了一项深入研究，他们设计并合成了四种新型金属配合物，并全面评估了其生物学效应和机制。

为开展本研究，作者主要应用了以下关键技术方法：通过回流法合成配体H₂L及其金属配合物，并利用元素分析、红外光谱(IR)、核磁共振(¹H-NMR)、质谱(MS)、热重分析(TGA/DTG)、紫外-可见光谱(UV-Vis)和摩尔电导进行结构表征；采用密度泛函理论(DFT)进行结构优化和电子性质计算；通过琼脂扩散法评估抗菌活性；采用MTT法检测对HepG-2、MCF-7和HCT-116细胞的细胞毒性；使用凝胶电泳技术研究DNA结合能力；通过蛋白变性抑制实验评估抗炎活性；并运用分子对接技术(MOE程序)分析配合物与EGFR酪氨酸激酶受体(PDB: 1M17)和核糖基转移酶(PDB: 3GEY)的相互作用。

Analytical Data

通过元素分析和物理性质测定，研究人员确认了四种配合物的化学组成：[VO(H₂L)(H₂O)(SO₄)]EtOH (C1)、[Co(HL)(NO₃)] (C2)、[Zn(H₂L)(HL)]Cl·H₂O (C3)和[Zn₂(H₂L)(SO₄)₂]·2H₂O (C4)。摩尔电导测量表明C3为电解质，其余为非电解质。

IR spectra of ligand and metal complexes

红外光谱分析显示，配体H₂L的特征吸收峰在配合物中发生位移，表明配体通过羰基氧、亚氨基氮和硫羰基硫原子与金属离子配位。新出现的M-O和M-N振动峰进一步证实了配位键的形成。

¹H-NMR spectra

核磁共振氢谱显示配体中的NH质子信号在氘代实验中消失，证实其活泼氢特性，为配位行为提供了支持。

Magnetic and electronic transitions properties

磁矩和电子光谱研究表明，VO(II)配合物(C1)呈四方锥几何，Co(II)配合物(C2)为四面体构型，Zn(II)配合物(C3和C4)为抗磁性。电子跃迁数据与理论计算一致。

Mass spectroscopy

质谱分析显示分子离子峰与理论分子量吻合，碎片离子峰进一步验证了配体及配合物的结构。

Thermal Analysis (TGA/ DTG) of the H₂L and Metal chelates

热重分析揭示了配合物的热分解行为及最终残留物组成，与 proposed 结构一致。

Geometric structure investigation

DFT计算揭示了配合物的优化几何结构、前沿分子轨道(HOMO-LUMO)能隙、电负性(χ)、硬度(η)、软度(S)和化学势(μ)等参数。配合物较配体具有更低的能隙和更高的软度，表明其反应性和生物活性增强。

Biological applications

Antibacterial evaluation

抗菌实验显示，所有配合物对革兰阳性菌(如Streptococcus pyogenes和Bacillus polymyxa)和革兰阴性菌(如Escherichia coli)均具有抑制活性，活性顺序为C1 > C2 > C4 > C3 > H₂L。VO(II)配合物(C1)的抑菌圈甚至大于常规抗生素。分子对接表明配合物与核糖基转移酶(3GEY)的活性位点有较强相互作用。

Anticancer activity evaluation

抗癌活性研究表明，配合物对三种癌细胞系(HepG-2、MCF-7、HCT-116)的抑制活性均优于配体，其中VO(II)配合物(C1)的IC₅₀值最低(7.1–10.51 μM)，活性接近标准药物Vinblastine。分子对接显示配合物与EGFR酪氨酸激酶受体(1M17)的活性氨基酸残基(Asp-831、Lys-721等)有显著相互作用。

Inhibition of migration/wound healing of HepG-2 cells

伤口愈合实验表明，VO(II)配合物(C1)能有效抑制HepG-2细胞的迁移，表明其具有抗转移潜力。

DNA binding and anti-inflammation investigations

DNA凝胶电泳实验显示，配合物与CT-DNA结合后能影响其电泳迁移率和条带强度，表明其通过 intercalation 或 covalent binding 与DNA相互作用。抗炎实验表明，VO(II)配合物(C1)对蛋白变性抑制率最高(17%)，提示其具有抗炎潜力。

本研究成功合成了四种新型金属配合物，并通过多种技术手段证实了其结构。生物学评价表明，这些配合物，尤其是VO(II)配合物(C1)，在抗菌、抗癌、DNA结合、抗迁移和抗炎方面均表现出优异活性。其作用机制涉及与关键生物大分子(DNA、EGFR、核糖基转移酶)的相互作用。该研究不仅为设计多靶点抗癌药物提供了新思路，也为金属配合物在生物医学领域的应用奠定了坚实基础。未来研究可进一步探索其体内活性和毒理学特性，推动其向临床应用转化。