肯尼亚Vepris glandulosa和V. hanangensis var unifoliata中新型N-乙酰氧甲基黄酮及吖啶酮生物碱的发现及其对HIV-1逆转录酶的抑制作用研究

本研究针对HIV-1逆转录酶抑制剂的开发需求，对肯尼亚特有植物Vepris glandulosa和V. hanangensis var unifoliata开展植物化学分析，分离鉴定出包括新型N-乙酰氧甲基-7-甲氧基黄酮（2）、8-羧基香叶氧基黄酮（7）和N-甲基衍生物（8）在内的多个化合物，并通过分子对接和体外实验评估其抑制活性，为抗HIV药物研发提供了新的天然先导化合物。

　　

在抗击艾滋病（AIDS）的漫长征程中，HIV-1逆转录酶（Reverse Transcriptase）始终是抗病毒药物开发的关键靶点。尽管现有药物如奈韦拉平（nevirapine）和埃替格韦（Elvitegravir）已广泛应用于临床，但病毒耐药性的出现和药物副作用问题仍亟待解决。天然产物因其结构多样性和生物活性多样性，成为新药研发的重要源泉。非洲特有植物资源蕴藏着丰富的生物活性成分，其中芸香科（Rutaceae）Vepris属植物因其产生结构独特的生物碱类化合物而备受关注，但肯尼亚特有物种Vepris glandulosa和V. hanangensis var. unifoliata的化学成分及其抗病毒活性尚未被系统研究。

为探索这些植物资源的药用潜力，来自英国皇家植物园（邱园）科学部的Carlotta Zamboni、Moses K. Langat等研究人员开展了这项系统研究，论文发表在《Seizure: European Journal of Epilepsy》。研究团队采用柱色谱分离技术结合波谱学方法（核磁共振NMR、高分辨质谱HRMS）对两种植物的叶片提取物进行化学成分分离鉴定；通过分子对接（Molecular Docking）模拟化合物与HIV-1逆转录酶（PDB ID: 1JLB）的相互作用；利用体外酶活性检测（EnzChek? Reverse Transcriptase assay kit）评估化合物对HIV-1逆转录酶的抑制效果。

研究结果部分显示：

通过植物化学分析，从V. glandulosa叶片中分离得到10个化合物，包括已知化合物黄酮（flindersine, 1a）、7-甲氧基黄酮（1b）、7-异戊烯氧基黄酮（3）、toddaliopsin C（4）、xanthoxoline（5）、arborinine（6）以及新化合物N-乙酰氧甲基-7-甲氧基黄酮（2）。从V. hanangensis var. unifoliata中分离得到11个化合物，包括三个新化合物：化合物2、8-羧基香叶氧基黄酮（hanangensine A, 7）和8-羧基香叶氧基-N-甲基黄酮（hanangensine B, 8）。

分子对接研究表明，化合物2和4表现出最佳的预测结合能（ΔG分别为-6.82和-6.65 kcal/mol），与已知抑制剂奈韦拉平（-7.19 kcal/mol）相当。化合物2与酶活性位点的Cys181和Lys103形成氢键相互作用，而化合物4的吖啶酮π系统与Val106产生π-H相互作用。

体外抑制实验结果显示，尽管化合物1b、2、7和8在100 μM浓度下未显示出显著的酶抑制活性，但分子对接结果揭示了这些化合物与HIV-1逆转录酶之间的潜在相互作用模式，为后续结构优化提供了重要参考。

本研究首次从Vepris属植物中分离得到N-乙酰氧甲基取代的黄酮衍生物，扩展了该类化合物的天然来源范围。发现的8-羧基香叶氧基黄酮衍生物代表了罕见的天然产物结构类型，为抗HIV药物研发提供了新的化学骨架。虽然体外实验结果显示活性有限，但分子对接研究揭示了这些化合物与HIV-1逆转录酶的结合模式，为基于天然产物的抗病毒药物设计提供了重要的结构基础。这项研究不仅丰富了非洲特有植物的化学多样性知识，也为开发新型HIV-1逆转录酶抑制剂奠定了坚实的基础。