综述：肿瘤三级淋巴结构中微生物的作用

本综述系统探讨了微生物群（细菌、病毒、真菌等）通过调控STING、NF-κB等信号通路及免疫细胞浸润，促进三级淋巴结构（TLS）在肿瘤微环境（TME）内形成的新机制，为提升免疫检查点阻断（ICB）疗法疗效提供了新的生物标志物与治疗策略。

　　

TLS形成：细胞协同与微环境相互作用

在肿瘤微环境（TME）中，三级淋巴结构（TLS）的形成是一个高度调控的多步骤过程，而非随机的免疫细胞聚集。其启动依赖于外周免疫细胞浸润，并由基质成分——特别是CCL19⁺成纤维细胞网状细胞（FRCs）——进行组织协调。这些细胞通过结构性的“轨迹”延伸至肿瘤组织内部，将浸润的淋巴细胞组织成明显的T细胞区并引导其定位。与此同时，滤泡树突状细胞（FDCs）在B细胞富集区域中出现，支持生发中心的形成和B细胞成熟。

多种趋化因子和细胞因子共同调控TLS的组建和维持。例如，CCL19、CCL21和CXCL13通过招募T细胞、B细胞和树突状细胞（DC）至特定区域，促进淋巴样组织的空间构建。淋巴毒素（LT）和肿瘤坏死因子（TNF）信号通路也在此过程中发挥核心作用，它们激活基质细胞并诱导粘附分子和趋化因子的表达，为淋巴细胞聚集提供必要的微环境支持。

微生物与TLS的相关性

近年来的研究显著揭示了微生物——包括细菌、病毒和真菌——在癌症中的作用，突出了它们对肿瘤免疫学的深远影响，既能促进肿瘤进展，也能诱导抗肿瘤免疫。微生物通过多种机制增强抗肿瘤免疫力并提高免疫治疗疗效，这些机制包括：激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞、刺激STING信号通路、促进TLS发育，以及促进抗原呈递。

某些细菌如Streptococcus salivarius在口腔癌组织中富集，并与患者生存率改善相关；益生菌株Probio-M9通过增加Lactobacillus和Bifidobacterium animalis的丰度，增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。这一过程刺激短链脂肪酸和其他必需代谢物的产生，进而促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润至TME，并抑制调节性T细胞（Treg）功能。

病毒亦显示出与TLS形成的明确关联。在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，HPV⁺肿瘤相比HPV^-肿瘤表现出更高密度的生发中心B细胞和瘤内TLS，这与患者总生存期延长密切相关。EB病毒（EBV）等亦参与调控肿瘤免疫微环境，影响TLS的发育和功能。

微生物通过直接与免疫细胞互作或间接通过代谢产物调节信号通路（如STING、NF-κB、TLR和MAPK通路），进而促进关键趋化因子（如CXCL13）的表达和淋巴细胞聚集，最终驱动TLS的形成。

结论与展望

微生物与TLS在肿瘤微环境内存在复杂且功能显著的关系。多种微生物——包括共生细菌、病毒等——通过直接和间接机制影响TLS发育，其核心调控机制涉及STING、NF-κB、TLR和MAPK等免疫信号通路的激活，这些通路共同诱导关键趋化因子的产生和淋巴细胞聚集。

展望未来，靶向微生物-TLS轴可能成为增强癌症免疫治疗的有效策略。通过利用微生物组调控、工程菌株应用或特定代谢产物干预，有望促进TLS在肿瘤内的形成，从而增强免疫检查点抑制剂（ICI）等治疗方法的效果。进一步研究需聚焦于微生物与宿主免疫相互作用的分子细节，以及如何将这些发现转化为临床诊断工具和新型治疗手段。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（NSFC 82303328、82472818、82273202）、中央高校基本科研业务费（2042023kf0141、2042022dx0003）、国家重点研发计划（2022YFC2504200）、武汉大学交叉学科创新基金（XNJC202303）、武汉市自然科学基金（2023020201020516）和青年精英科学家赞助计划等项目的支持。