综述：细胞外囊泡与脂质信使：脂肪组织连接癌症和代谢疾病

本综述系统阐述了脂肪组织来源细胞外囊泡（AdEVs）通过其独特的脂质组成在癌症和代谢疾病中的核心作用，重点探讨了脂质组学技术（如质谱分析）在揭示其作为生物标志物和治疗靶点方面的前沿进展。

　　

Abstract

脂肪组织通过作为能量储存和释放的主要脂质库，并分泌脂肪因子和细胞外囊泡（EVs）来调节炎症和胰岛素敏感性，对维持代谢平衡至关重要。脂肪组织的脂质含量不仅支持能量稳态，还影响其炎症特征，脂质组成的改变是肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等代谢疾病发病机制的关键因素。富含脂质的脂肪组织来源EVs已成为细胞间通讯的重要介质，影响包括肿瘤进展在内的局部和全身过程。本文探讨了EVs中鉴定的多种脂质种类，并审视了脂质组学这一强大新兴技术如何解码其功能作用。

Introduction

EVs的脂质组成对其结构完整性、生物发生和生物学功能起着关键作用。国际细胞外囊泡学会（ISEV）将EVs定义为细胞释放的脂质双层颗粒，缺乏功能性细胞核。EVs的生物发生至少包括两条途径：微囊泡（ ectosomes 或 Large EVs）通过质膜直接向外出芽产生；外泌体（属于“小EVs (sEVs)”范畴）在内体系统中形成。所有EVs共享共同的结构特征，即富含胆固醇、神经酰胺和微结构域相关脂质的脂质双层，并携带保守的表面蛋白（如CD9、CD63、CD81）。其 cargo 具有高度细胞类型特异性，包含蛋白质、核酸和代谢物。

脂质种类与功能

磷脂

磷脂是构成细胞膜结构的主要脂质类别。磷脂亚种由其头基、脂肪酸链和化学修饰的差异定义。例如，溶血磷脂酰胆碱（LPC）在炎症和脂质代谢中起重要作用；磷脂酰丝氨酸（PS）对多种过程至关重要；磷脂酸（PA）影响EV的组成和释放/摄取动力学。

鞘脂

鞘脂是细胞膜的重要成分，调节膜相关过程。神经酰胺（Cer）是一种基本的鞘脂，对于不依赖于内体分选复合物（ESCRT）的EV形成途径至关重要。神经酰胺富集平台（CRPs）是特殊的膜结构域，确保囊泡稳定性。抑制中性鞘磷脂酶（nSMase）可减少EV释放。

胆固醇

胆固醇调节膜对离子和气体的通透性，并在组织中起关键作用。在EV膜中，胆固醇稳定双层结构，帮助维持其协调性。它参与膜之间的裂变和融合过程，并在EV摄取和释放中发挥作用。27-羟基胆固醇（27HC）是胆固醇的氧化形式，可破坏溶酶体稳态，将多泡体（MVBs）导向EV分泌而非溶酶体降解。

脂质组学技术

脂质组学是对生物系统内脂质的大规模研究。质谱和生物信息学的进步使得研究人员能够鉴定和定量数千种脂质物种。不同的EV分离方法会产生不同的脂质谱。分析技术包括核磁共振、质谱（MS）、基质辅助激光解吸电离（MALDI）等。数据分析依赖于Lipid MAPS和人类代谢组数据库（HMDB）等资源，并采用主成分分析（PCA）、聚类算法等机器学习模型进行生物标志物发现。EV脂质组学在癌症、肝病、心血管疾病等多种疾病的早期诊断、监测和预测方面展现出巨大潜力。

脂肪组织来源的细胞外囊泡 (AdEVs)

AdEVs是一个包含多种来源的囊泡颗粒的概念。它们通过质膜出芽和内体MVB途径产生。AdEVs预计封装脂肪细胞特异性 cargo，如脂肪因子、脂质处理酶和调控RNA。脂肪组织内的多种细胞类型（脂肪细胞、前脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞、基质细胞）都分泌EVs。这些囊泡在脂肪组织内的不同细胞类型之间进行信号传递。例如，内皮细胞和脂肪细胞之间存在 Caveolin 1 (Cav1) 相关的EV转移循环。脂肪组织来源的干细胞（ASC）衍生的EVs也是一个有前景的研究方向。AdEVs调节各种生理过程，并且在肥胖中，不同脂肪库（如内脏脂肪组织VAT和皮下脂肪组织SAT）的EVs存在差异，具有库室特异性。

AdEVs在癌症中的作用

AdEVs已成为肿瘤微环境中细胞间通讯的关键介质。肥胖增强了AdEVs的影响。脂肪细胞来源的EVs通过以下几种方式促进癌症进展：刺激癌细胞迁移和侵袭、促进肿瘤生长、调节恶病质等系统并发症、促进代谢重编程。

前列腺癌

AdEVs触发前列腺癌细胞的快速糖酵解通量，导致葡萄糖消耗和ATP合成增加。AdEVs还降低了前列腺癌细胞对化疗药物的敏感性。

黑色素瘤

脂肪细胞囊泡通过提供酶和底物刺激黑色素瘤脂肪酸氧化（FAO）。在肥胖中，细胞外囊泡的增强效应依赖于脂肪酸运输的增加。

乳腺癌

来自超重或肥胖女性（O-EVs）乳房脂肪组织的EVs长期暴露导致乳腺癌细胞（BCC）增殖显著增加。脂质含量也很相关：27-羟基胆固醇促进EV分泌，有助于乳腺癌进展。脂质酸也诱导MDA-MB-231细胞释放EVs，促进HUVECs的血管生成。

结直肠癌

来自“肥胖”VAT的EVs显示糖酵解酶表达增加，增强了结直肠癌（CRC）细胞系的增殖和糖酵解ATP生产。肥胖也促进CRC的化疗耐药性。AdEVs抑制脂质ROS产生，降低CRC中的铁死亡敏感性。

AdEVs in metabolic disease

在代谢疾病中，AdEVs在调节全身代谢、胰岛素敏感性和炎症方面起着关键作用。代谢功能障碍与血浆EV浓度变化及其 cargo 改变密切相关。AdEVs组成是动态的：随着肥胖进展，脂质合成相关蛋白显著上调。在肥胖、T2DM和代谢综合征中，AdEVs的脂质 cargo 发生改变，影响全身代谢和炎症。

Conclusion

EVs已成为细胞间通讯的关键介质，对包括癌症和心血管疾病在内的多种疾病的病理生理景观产生深远影响。这些囊泡通过其转移生物活性分子的能力，积极调节关键细胞过程。EVs的功能多样性强调了它们在协调疾病进程和系统代谢中的关键作用。对其脂质组成的深入理解有望为生物标志物发现和肿瘤学、心血管医学的治疗干预开辟新途径。