重复嗅觉测试精准预测孤立性REM睡眠行为障碍向α-突触核蛋白病的转化风险

本研究通过两年期重复嗅觉测试（UPSIT）发现，持续性嗅觉减退（hyposmia）的iRBD患者表现出更高的α-突触核蛋白病转化风险（20.3%）及DAT-SPECT指标恶化，而持续性嗅觉正常（normosmia）患者5年内转化率为0%。结果表明重复嗅觉测试可优化iRBD患者风险分层，为神经保护试验筛选提供低成本策略。

　　

Abstract

Objective

本研究探讨重复嗅觉测试对孤立性REM睡眠行为障碍（iRBD）患者向显性α-突触核蛋白病表型转化（phenoconversion）的预测价值。

Methods

我们纳入59例iRBD患者（平均年龄66.9±7.2岁，91.5%为男性），在基线和两年随访时采用宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试（UPSIT）进行嗅觉评估。患者被分为持续性嗅觉减退组、持续性嗅觉正常组和不稳定嗅觉组。纵向评估包括临床、认知及多巴胺转运体单光子发射计算机断层成像（DAT-SPECT）参数。

Results

大多数患者嗅觉功能保持稳定。持续性嗅觉减退组（n=37, 62.7%）年龄更高、DAT-SPECT指标更差，且MDS-UPDRS III评分在两年内显著恶化。相反，持续性嗅觉正常组（n=11, 18.6%）未出现显著神经退行性变化，且5年内表型转化率为0%。总体表型转化率为20.3%（12/59），主要发生于持续性嗅觉减退组（9例）和不稳定嗅觉组（3例）。基线单一嗅觉减退不能预测转化，但重复测试确认的嗅觉减退显著增加风险（p<0.05）。

Conclusion

重复嗅觉测试可优化iRBD患者的风险分层。持续性嗅觉正常提示低转化风险，而持续性嗅觉减退预示神经退行性进展。系列嗅觉评估可作为经济有效的工具，用于识别高危患者并精准招募神经保护试验受试者。

Introduction

快速眼动（REM）睡眠行为障碍（RBD）是一种以REM睡眠期间肌肉失弛缓（atonia）和梦境演绎为特征的异态睡眠。孤立性RBD（iRBD）是α-突触核蛋白病的常见前驱表现，最多转化为帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）和多系统萎缩（MSA）。iRBD向PD、DLB或MSA的表型转化率超过80%，但疾病进展速度个体差异显著。由于显性运动症状或认知缺陷出现前已发生显著神经退行性变，前驱期是实施早期干预延缓疾病进展的最佳窗口。多种生物标志物被探索用于优化表型转化预测，理想标志物应具备高敏感性、特异性、成本效益、易获取性、早期出现且能追踪治疗反应的特点。

嗅觉因在神经退行性过程中早期表现（常早于iRBD数年）而成为关注焦点。一项大型多中心研究显示，单次嗅觉评估是预测α-突触核蛋白病转化的强预测因子，效果仅次于运动异常。但亦有研究发现基线嗅觉障碍对预测转化无显著贡献。尽管存在争议，嗅觉受损已关联其他异常：例如，存在黑质多巴胺能退变的iRBD患者表现出更严重的REM睡眠无弛缓（RWA）和更差的嗅觉测试表现。此外，嗅觉减退可见于黑质纹状体通路完整的iRBD患者，提示嗅球早期突触核蛋白积聚，与Braak神经病理分期系统一致。

虽然嗅觉功能障碍因常见于多种神经和上气道疾病而缺乏特异性，但嗅觉缺失或减退在PD患者中发生率高达90%。iRBD患者中嗅觉减退比例超过60。支持性证据来自嗅黏膜拭子的实时震动诱导转化（RT-QuIC）分析，其在伴嗅觉障碍的iRBD患者中检测异常聚集α-突触核蛋白的敏感性很高。然而，嗅觉功能可能因鼻腔通道疾病、感觉神经损伤或其他短暂因素（如季节性变化）而波动，长期相对稳定，故不适合监测疾病进展。影响嗅觉的因素包括上呼吸道感染、鼻息肉、头部创伤、吸烟、药物或激素变化等。

帕金森相关风险综合征（PARS）研究显示，平均间隔1.4年的重复UPSIT测试比单次测试更能有效识别前驱期PD伴异常DAT-SPECT的个体。值得注意的是，两次测试均嗅觉正常的受试者在长达十年随访中未发展为PD。基于此，本研究旨在：（1）探讨iRBD患者嗅觉减退与其他症状的纵向演变关系；（2）验证重复嗅觉测试是否比单次测试更能预测表型转化。

Discussion

本研究考察了iRBD患者的嗅觉功能及其他参数，重点比较了重复与单次嗅觉测试对预测向显性α-突触核蛋白病转化的价值。

从基线到第二年，嗅觉功能基本保持稳定，测试结果间强相关性证实嗅觉不适合作为监测iRBD疾病进展的生物标志物。患者根据基线嗅觉状态分为三组……