综述：胃肠道癌症免疫治疗方法的当前概述

本综述系统梳理了免疫疗法在各类胃肠道肿瘤中的应用进展，重点探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）在食管癌、胰腺癌、肝细胞癌（HCC）、胆管癌（CCA）、结直肠癌（CRC）及肛管鳞癌中的临床研究数据与挑战，为优化治疗策略提供了循证依据。

　　

引言

胃肠道（GI）癌症占全球癌症病例的约25%和癌症相关死亡的33%，构成了重大的疾病负担。免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），通过增强免疫系统靶向和摧毁癌细胞的能力，已经改变了其治疗格局。目前，预测免疫治疗疗效的最重要生物标志物是微卫星不稳定性（MSI）和错配修复缺陷（dMMR）。MSI-H/dMMR阳性肿瘤表明其具有高肿瘤突变负荷（TMB），从而产生更多容易被免疫系统识别的新抗原。这类肿瘤通常富含肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），而ICIs可以通过抑制PD-1/PD-L1和CTLA-4等通路来放大这种免疫反应。

上消化道恶性肿瘤：食管癌、胰腺癌、肝细胞癌、胆管癌

食管癌

食管癌在美国约占所有癌症诊断的1%，预后较差，转移性疾病的5年相对生存率仅为6%。当前标准治疗采用包括手术、化疗和放疗的多模式方法。

治疗

对于局部晚期疾病，新辅助治疗后手术是首选。MATTERHORN研究显示，在围手术期FLOT化疗方案中加入杜瓦鲁单抗（durvalumab）可将疾病进展或死亡的风险比（HR）降低至0.71，并将病理学完全缓解（pCR）率从7.2%提高到19.2%。CheckMate 577试验确立了辅助纳武利尤单抗（nivolumab）的临床获益，使中位无病生存期（DFS）翻倍（22.4个月 vs. 11个月）。对于转移性疾病，KEYNOTE-590和KEYNOTE-811等试验证明了帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗或曲妥珠单抗（trastuzumab）在特定人群中的生存获益。

其他正在进行中的试验

除了靶向PD-L1和CTLA-4的检查点抑制疗法外，临床试验正在研究抗TIGIT单克隆抗体（如domvanalimab）与传统ICIs联合使用的疗效。STAR-221等试验正在评估其用于局部晚期和转移性食管癌的临床反应。

失败的治疗方案

帕博利珠单抗单药疗法曾于2019年获FDA批准，但随后的KEYNOTE-061和KEYNOTE-062试验未显示其联合化疗相比单独化疗有显著益处，因此该适应症的批准于2021年被撤销。

挑战

大多数食管癌在晚期才被诊断出来，此时预后极差。未来研究应旨在找到具有更好结局和患者生活质量的方案。

胰腺腺癌

胰腺癌的发病率和死亡率在全球范围内急剧上升，总体5年生存率仅为13%。其肿瘤微环境（TME）通常被称为免疫学“冷”环境，缺乏适应性T细胞免疫，并且对细胞周期检查点无反应。

治疗

FOLFIRINOX是围手术期和一线治疗的标准方案之一。免疫检查点阻断疗法对晚期胰腺导管腺癌（PDA）的效果甚微。然而，极少数具有超突变MSI-H肿瘤的PDA患者对抗PD-1疗法表现出可观察到的反应。化疗和放疗通过释放PAMPs和DAMPs来鼓励STING依赖性树突状细胞（DC）激活，DC免疫疗法已被探索为一种可能的治疗选择。

正在进行中的试验

多项正在进行的试验正在测试各种免疫疗法组合用于局部和转移性胰腺癌。MORPHEUS试验测试了多种组合，但显示免疫治疗组的疗效有限。另一项II期试验正在研究在FOLFIRINOX、SBRT和手术方案中加入氯沙坦（losartan）、纳武利尤单抗或两者是否能提供更好的治疗。

失败的治疗方案

卡比拉珠单抗（cabiralizumab）（一种抑制CSF-1R的单克隆抗体）与化疗和纳武利尤单抗联合给药，并未改善转移性胰腺癌患者的无进展生存期（PFS）。针对基质成分的治疗策略，如PEGPH20（一种透明质酸酶），与化疗或mFOLFIRINOX同时使用时也未产生阳性结果。

挑战

胰腺肿瘤对免疫疗法反应不佳，其致密的促纤维增生基质抑制了药物充分渗透和靶向肿瘤细胞的能力。肿瘤内和肿瘤间的异质性是其预后不良的另一个原因。

肝细胞癌

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤和第四大癌症死亡原因。其病因多样，包括感染（乙型或丙型肝炎病毒）、遗传原因、慢性酒精使用和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

治疗

对于不适合切除、移植或局部治疗的肝外/转移性HCC，推荐全身治疗。基于IMbrave150试验，阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）是一线疗法，中位总生存期（OS）为19.2个月，而此前一线治疗药物索拉非尼（sorafenib）为13.4个月。HIMALAYA试验亦确立 tremelimumab 联合 durvalumab 作为一线治疗选择。

正在进行中的试验

许多试验正在进一步确定免疫疗法在HCC中的作用，并评估经动脉化疗栓塞（TACE）联合免疫疗法如何改善结局。

失败的治疗方案

IMbrave050试验最初显示阿替利珠单抗加贝伐珠单抗辅助治疗可改善HCC患者切除或消融后的无复发生存期（RFS），但进一步分析未显示总生存期（OS）有显著获益，目前HCC辅助免疫治疗并非适应证。

挑战

部分肝细胞肿瘤对免疫治疗产生耐药性，限制了这些疗法的有效性。

胆管癌

胆管癌（CCA）在美国罕见，但在东南亚地区更为普遍。它起源于肝内、肝门部或远端胆管的胆管粘膜，并经常侵犯周围的血管和器官。生存率很差：局部疾病的5年生存率为18%，总体为11%，转移性疾病仅为2%。

治疗

目前没有首选的新辅助疗法或术前缩小肿瘤的方法。卡培他滨（capecitabine）是首选的辅助治疗方案。对于疾病进展，首选的后线治疗是FOLFOX。治疗方法因肿瘤类型而异：恩曲替尼（entrectinib）用于NTRK融合阳性实体瘤；帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR肿瘤；达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）用于BRAF V600E突变肿瘤；futibatinib和pemigatinib用于FGFR2融合CCA；ivosidenib用于IDH1变异肿瘤；曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）、帕妥珠单抗（pertuzumab）+曲妥珠单抗、图卡替尼（tucatinib）+曲妥珠单抗用于HER2阳性肿瘤。不可切除或转移性疾病的主要治疗策略是杜瓦鲁单抗、吉西他滨和顺铂联合治疗（基于TOPAZ-1试验），或帕博利珠单抗、吉西他滨和顺铂联合治疗（基于KEYNOTE-966试验）。

正在进行中的试验

III期KEYNOTE-966试验正在比较帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂联合吉西他滨和顺铂的疗效，并测量长达38个月的总生存期。

失败的治疗方案

一些化疗形式未能产生足够的结果。抗血管生成疗法和抗表皮生长因子受体（EGFR）疗法未显示生存率的显著提高。

挑战

胆管癌在美国不常见，但常被误诊为其他癌症，且生存率极低。与胰腺癌类似，CCA肿瘤通常具有促纤维增生的微环境，阻碍药物的充分渗透和递送。

下消化道恶性肿瘤：结直肠癌、肛管鳞状细胞癌

结直肠癌

结直肠癌（CRC）是美国第四大常见恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因。其风险因素众多，包括炎症性肠病、吸烟、饮酒、肥胖以及遗传性综合征。

治疗

在MSS mCRC中，标准护理取决于肿瘤位置和分子谱。对于MSI-H结直肠癌，既定的一线治疗是检查点抑制剂免疫治疗。KEYNOTE-177证明了帕博利珠单抗相比化疗的优越性（中位PFS 16.5个月 vs. 8.2个月）。POLE和POLD1突变通过影响对免疫治疗的反应，在mCRC的治疗中扮演着关键角色。在MSI-H/dMMR局部晚期CRC中，新辅助免疫治疗已显示出有希望的结果。NICHE-2试验显示，新辅助纳武利尤单抗加伊匹木单抗（ipilimumab）治疗的患者实现了95%的主要病理缓解（MPR）和68%的pCR。

正在进行中的试验

CheckMate 8HW的最新数据显示，纳武利尤单抗加伊匹木单抗相比化疗在PFS上有显著改善。其他试验旨在进一步确定免疫疗法方案在MSI-H/dMMR mCRC中的作用。

失败的治疗方案

KEYTRUDA-LAG-3（favezelimab plus pembrolizumab）的III期试验未能改善MSS结直肠癌患者的总生存期。

挑战

与胰腺癌类似，结直肠癌具有高度的异质性。“冷”结直肠肿瘤（主要是MSS型）具有低肿瘤突变率和缺乏免疫细胞浸润的特点，因此免疫治疗通常不能改善这类疾病的生存率。

肛管鳞状细胞癌

肛管癌是一种较为罕见的癌症类型，90%为鳞状细胞癌。局部疾病的5年相对生存率为83%，区域性为67%，转移性为36%。风险因素包括HPV感染、免疫抑制、吸烟和肛交。

治疗

I期和II期通常采用外照射放疗联合化疗（通常是5-FU联合丝裂霉素）进行治疗。III期治疗方式类似。免疫治疗通常用于对放化疗无反应的晚期癌症患者。一线治疗 regimen 是卡铂和紫杉醇（基于InterAACT试验）。其他推荐选择包括FOLFCIS和改良的DCF化疗。对于既往未接受过免疫治疗的患者，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或瑞弗利单抗（retifanlimab）是首选的二线治疗选择。NCI9673试验证明了纳武利尤单抗单药治疗转移性鳞状细胞肛管癌的有效性。

正在进行中的疗法

多项试验正在研究TCR-T细胞疗法在HPV相关肛管鳞癌中的有效性。瑞弗利单抗-dlwr现已被批准用于晚期肛管鳞状细胞癌患者。

失败的治疗方案

一些免疫治疗试验产生了较差或阴性结果。FFCD 0904 II期试验中，帕尼单抗（panitumumab）联合放化疗未达到预期的80%完全缓解率。帕博利珠单抗仅在PD-L1阳性肛管癌中显示疗效。

挑战

迄今为止，尚未进行针对晚期疾病的III期免疫治疗试验。迫切需要更有效的免疫治疗方案。

结论

胃肠道癌症的治疗格局随着免疫治疗的整合而迅速发展。一些挑战仍然存在，例如识别额外的预测性生物标志物以改善治疗反应，以及对抗免疫抑制性肿瘤微环境。然而，在已批准和正在进行的试验中看到的可喜结果表明，免疫治疗将继续在改善胃肠道癌症患者预后方面发挥越来越重要的作用。