综述：胆红素的转化视角（Bilirubin: translational perspectives）

本综述系统阐述了胆红素（Bilirubin）从传统代谢废物到多功能生物活性分子的认知转变。文章重点探讨了其抗氧化、免疫调节（immunosuppressive）、细胞信号传导等生理功能，及其在新生儿黄疸（neonatal jaundice）、吉尔伯特综合征（Gilbert's syndrome）和慢性疾病预防中的临床意义，同时揭示了肠道菌群胆红素还原酶（BilR）的新发现对新生儿高胆红素血症治疗的革新潜力。

　　

versatile biological functions of bilirubin: from phylogenesis to ontogenesis, from biological activities to clinical impacts

胆红素作为一种在地球早期就已存在的四吡咯化合物，长期以来被视为血红素分解代谢的终末废物。然而，近四十年的研究彻底颠覆了这一认知：它实则是具有多重生物活性的关键分子，其作用涵盖抗氧化、抗炎、免疫抑制、抗增殖乃至细胞信号传导等多个维度。

胆红素属于进化上极为古老的血红素衍生四吡咯化合物超家族。作为血管内血红素降解的产物，它在人体多种生物过程的调控中扮演核心角色。最引人注目的是其抗氧化能力——它是人体内最强大的内源性抗氧化物质，能够有效抵御氧化应激。这一特性与其广泛的免疫抑制活性相结合，共同抑制促炎状态和低度慢性炎症，而后者正是众多现代文明疾病的共同病理生理基础。大量临床研究证实，轻度升高的血清胆红素浓度能预防或改善此类疾病的进展。

近年来，胆红素更被视为一种有效的信号分子，几乎发挥着激素样作用。这在吉尔伯特综合征（一种良性高胆红素血症）患者身上得到印证：他们罹患动脉粥样硬化等疾病的风险显著降低。有趣的是，轻度高胆红素血症还与精英运动员的运动能力提升相关，这暗示其可能带来某种“功能获得性”的进化优势。

胆红素的潜在生物学功能远不止于此。类似于自然界中其他相关的四吡咯色素，它可能在人体的昼夜节律调节（chronobiology）中扮演重要角色。有早期研究观察到，对人体腘窝的光照能导致昼夜节律的改变，并伴随胆红素浓度的变化。此外，胆红素浓度在夜间自身就会发生变化，而夜间暴露于光照下会使其血清浓度升高，这提示其可能与季节性情感障碍存在联系。

在个体发生学（ontogenesis）领域，胆红素及其前体胆绿素也可能发挥作用。对七鳃鳗和非洲爪蟾等低等生物的研究表明，胆绿素能与高度保守的卵黄蛋白（如卵黄原蛋白和卵黄脂磷蛋白）结合，这对胚胎发育至关重要。虽然在人类中的详细数据尚缺，但由于胆绿素和胆红素-IXa是胎儿期的主要胆汁色素，它们很可能在人类胎儿发育中扮演角色。事实上，研究已证实胆红素能改善小鼠卵母细胞的体外成熟，这不仅揭示了其在卵子发生中的功能，也为提升辅助生殖技术中的卵母细胞体外成熟率提供了创新策略。

胆汁色素在进化上极为保守，最早出现于藻类和蓝细菌等简单生物中。事实上，早在35亿年前，地球上就出现了拥有完整血红素加氧酶和胆绿素还原酶系统的聚球蓝细菌。其深远的存在历史甚至可能与另一种遍布地球的四吡咯色素——叶绿素相提并论。这种古老的渊源或许部分解释了胆红素强大的抗癌特性，大量证据表明它能驱动针对多种癌症的保护效应。

除了调节免疫系统，胆汁色素及其前体还具有直接的抗菌效果。这一现象在鸟类等低等动物中已被观察到，蛋壳中沉积的卟啉类色素能防御革兰氏阳性菌甚至可怕的禽冠状病毒感染。更重要的是，胆红素的抗菌活性与人类感染直接相关。早在1937年，就有学者描述了“胆红素血症在肺炎球菌感染中的防御作用”。近期的研究则发现，胆红素能抑制B族链球菌（引起早发性新生儿败血症的最常见细菌）的生长，这强烈暗示生理性黄疸可能具有保护新生儿免受感染的进化意义。胆红素的抗菌谱系甚至更广，最新研究揭示了其抗疟疾效应，这同样可能具有深远的进化影响。

bilirubin reduction in the gut lumen

近期，血红素整个分解代谢通路中缺失的关键一环终于被发现——即胆红素在肠腔内被还原为尿胆素原的过程。通过结合生化分析与比较基因组学，研究人员鉴定出一种新型酶——胆红素还原酶（BilR）。该酶能将胆红素还原为尿胆素原，其活性位点的关键残基将其与古老的黄色酶家族其他成员区分开来。BilR主要由肠道微生物组中的厚壁菌门编码。

这一发现具有极其重要的临床意义。研究证实，肠道内胆红素还原作用的缺失直接参与了新生儿黄疸的发病机制，而肠道菌群对胆红素的代谢与血清胆红素浓度直接相关。因此，调节肠道菌群已成为减轻新生儿黄疸严重程度的中心策略。使用益生菌来定植新生儿肠道，使其富含有益菌群，是一个极具治疗潜力的可行方法，尤其是考虑到目前尚未开发出用于临床研究的、能够特异性还原胆红素的益生菌菌株。

neonatal jaundice and phototherapy

目前公认，生理性新生儿黄疸是一种有益的适应性机制，能保护新生儿抵御出生带来的巨大氧化挑战，从而降低由产后氧化应激介导的各种并发症风险。事实上，新生儿高胆红素血症能增加血液的抗氧化能力，而光疗在降低胆红素的同时，也会降低这种抗氧化能力，诱导显著的氧化应激和促炎状态，增加炎症细胞因子的产生。这些事实应被充分考虑，并可能成为未来改进光疗启动标准的基础。

另一方面，新生儿黄疸光疗研究近年来取得了进展，无论是基础研究还是临床试验，均证实蓝绿光（~478 nm）疗法优于传统蓝光。然而，用于治疗新生儿高胆红素血症的光疗似乎与某些风险相关，包括增加儿童期患癌风险、其他疾病风险，以及在极低出生体重儿中更高的死亡率。几种推测的原因已被提出，其中包括胆红素光氧化产物的贡献。尽管研究已取得一定进展，揭示了这些产物具有诱发神经炎症、氧化应激和代谢效应，但要完全揭示新生儿黄疸光疗背后所有未知的事实和机制，显然仍需进一步的研究。

在此背景下，一项强大的分析和病理生理学工具正在浮现：所有主要胆红素氧化产物的高效合成已取得成功。这一合成平台有望用于开发稳定性同位素标记的胆汁色素，这将无疑极大地推动我们理解光疗产生的所有产物的动力学和生物学行为。

总而言之，胆红素及自然界中存在的其他四吡咯化合物发挥着多重生物学活性，调节着人体各种功能。从更广阔的视角看，这一领域在不久的将来必将迅速发展。我们或许将称胆红素为“肝动素”（hepatokine）、“神经动素”（neurokine）、“代谢动素”（metabolokine）乃至“运动动素”（exerkine）。此外，我们对新生儿期胆红素代谢认知的最新进展，必将转化为对黄疸新生儿临床护理的改善。