综述：线粒体自噬介导的铁死亡与铜死亡在肺癌中交互作用的机制

本综述系统探讨了线粒体自噬（Mitophagy）通过调控铁死亡（Ferroptosis）和铜死亡（Cuproptosis）在肺癌发生发展中的关键作用。文章详细解析了PINK1/Parkin、BNIP3/NIX等线粒体自噬通路，以及GPX4、System Xc–、ACSL4等铁死亡关键分子，并阐述了铜离子代谢（CTR1、ATP7A/B）与线粒体呼吸链在铜死亡中的机制。作者强调三者的交互网络（Crosstalk）为肺癌精准治疗提供了新靶点，尤其针对耐药性和转移控制具有重要转化价值。

　　

2. 线粒体自噬的分子机制

线粒体自噬是一种选择性自噬过程，通过将受损或过剩的线粒体包裹形成自噬体并运至溶酶体降解，维持细胞内环境和线粒体质量稳定。在肺癌中，自噬具有双重作用：早期通过清除受损细胞器促进癌细胞存活，但过度激活亦可导致自噬性细胞死亡。线粒体自噬主要依赖PINK1/Parkin、BNIP3/NIX和FUNDC1三条通路。当线粒体受损时，膜电位下降导致PINK1稳定表达于线粒体外膜，招募胞质中的Parkin并磷酸化OMM蛋白。Parkin作为E3连接酶泛素化线粒体蛋白（如VDAC），进而募集自噬受体蛋白（如OPTN、NDP52、SQSTM1/p62），通过LC3相互作用区（LIR）与LC3结合启动自噬体形成，最终完成降解。

p62（SQSTM1）作为自噬底物和衔接蛋白，在自噬流抑制时会累积，并通过其UBD结构域聚集泛素化蛋白，直接结合LC3促进自噬体形成。其在肺癌中的功能具有情境依赖性：一方面可抑制EGFR信号通路诱发保护性自噬导致耐药，另一方面其积累可促进肿瘤迁移和干细胞分化。此外，mTOR信号通路抑制可激活自噬，而AMPK激活则通过上调自噬抑制肺癌增殖。p53通过转录激活DRAM、Sestrin等基因促进自噬，或在胞质中与Beclin 1结合抑制自噬，其调控作用复杂且依赖细胞背景。

3. 铁死亡与肺癌

铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，以脂质过氧化物（LPOs）积累和GPX4活性丧失为特征，伴线粒体皱缩、膜密度增高及嵴减少。肺癌细胞中铁代谢异常（如TFR1上调、FPN抑制）导致细胞内Fe²⁺升高，通过Fenton反应产生羟基自由基，加剧脂质过氧化。血清铁蛋白水平＞300 mg/L提示肺癌患者预后不良。USP35通过去泛素化稳定FPN蛋白抑制铁死亡，其敲减可抑制肿瘤进展。

脂质代谢紊乱是铁死亡的核心。ACSL4促进含多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PL）合成，脂氧合酶（LOX）催化其氧化生成脂质氢过氧化物和活性醛类（如MDA、4-HNE），POR也参与这一过程。LSH通过激活脂代谢基因与WDR76互作，降低铁水平和ROS积累，抑制铁死亡。

System Xc^–（由SLC7A11和SLC3A2组成）作为胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，介导胱氨酸摄取和GSH合成，维持抗氧化能力。其抑制导致胱氨酸缺乏、GSH耗竭和GPX4失活，诱发铁死亡。在NSCLC中，STYK1通过上调GPX4表达抑制铁死亡。值得注意的是，当胱氨酸抑制或NRF2过表达时，GCLC可通过增加γ-谷氨酰肽水平维持谷氨酸稳态，以非GSH依赖方式抑制铁死亡，揭示了一条新型抗铁死亡通路。

4. 铜死亡的分子机制

铜死亡是2022年新发现的铜离子依赖性细胞死亡方式。胞内Cu²⁺过量时，在线粒体中还原为Cu⁺，与三羧酸循环（TCA）中脂酰化的DLAT蛋白结合，引发蛋白聚集和铁硫簇蛋白丢失，导致蛋白毒性应激和线粒体代谢崩溃，伴线粒体肿大、膜电位丧失和嵴断裂。

铜离子代谢由转运蛋白精密调控：CTR1（SLC31A1编码）介导铜摄取，ATP7A/B负责铜外排或囊泡转运。SLC31A1-rs10981694多态性与肺癌风险相关；ATP7B表达与肺癌分化程度及铂类化疗反应显著相关。铜离子通过Haber-Weiss反应催化超氧阴离子转化为羟基自由基，升高ROS水平。呼吸链复合体功能异常时，铜离子结合导致电子泄漏，加剧ROS产生，促进铜死亡。

5. 线粒体自噬对铁死亡的调控

线粒体是铁代谢核心场所。线粒体自噬缺陷时，受损线粒体释放铁离子至胞质，升高细胞内Fe²⁺，促进脂质过氧化和铁死亡。例如抑制PINK1/Parkin通路可增加肺癌细胞铁离子浓度和脂质过氧化，增强铁死亡敏感性。同时，自噬通过降解抗氧化酶（如SOD、CAT）调节细胞内氧化还原状态，其激活可能降低抗氧化能力并诱导铁死亡。反之，铁死亡产生的脂质过氧化产物（如4-HNE、MDA）可损伤线粒体膜，激活PINK1/Parkin或BNIP3/NIX通路诱导线粒体自噬，以减轻细胞损伤。

p53和Nrf2是共同调控节点：p53转录激活BNIP3、NIX等基因促线粒体自噬，同时调控铁死亡相关基因表达；Nrf2通过调节抗氧化酶和铁代谢基因影响两者进程。

6. 线粒体自噬与铜死亡的交互

铜过载线粒体是铜死亡的主要靶点。线粒体自噬可清除铜离子过载的线粒体，降低胞内铜毒性和ROS水平，从而抑制铜死亡。研究表明PINK1/Parkin通路激活不仅能诱导线粒体自噬，还可通过调节呼吸链复合体活性影响铜离子代谢和ROS生成。BNIP3可能与呼吸链复合体互作调节铜死亡中的氧化状态，但机制尚待明确。

7. 讨论与展望

铁死亡与铜死亡在肺癌中存在交互共调：铁/铜离子可通过Fenton/Haber-Weiss反应促进ROS生成；二者共享抗氧化酶（SOD、CAT、GPX家族）和信号通路（p53、Nrf2）。线粒体自噬失衡会改变细胞对铁/铜死亡的敏感性，影响肿瘤存活和转移。例如铁死亡中脂质过氧化产物改变细胞外基质，铜死亡中ROS调控PI3K/Akt、MAPK等迁移相关通路。

靶向线粒体自噬介导的铁/铜死亡为克服耐药提供新策略：顺铂可诱导铁积累和脂质过氧化诱发铁死亡；铜离子载体（如Elesclomol）诱导铜死亡依赖线粒体功能障碍和自噬过程。TCGA数据表明，铁/铜死亡相关基因与线粒体自噬基因在肺癌中共表达，其表达模式与患者预后和化疗反应密切相关。

不同肺癌亚型存在差异：肺腺癌（LUAD）常见GPX4、ACSL4异常表达，对铁死亡诱导更敏感；肺鳞癌（LUSC）多见铜代谢基因（ATP7A、SLC31A1）拷贝数变异；小细胞肺癌（SCLC）因p53缺失和高增殖特性可能对两种死亡方式均敏感。

精准调控三者交互网络有望为肺癌治疗提供新靶点，如开发靶向PINK1、Parkin、GPX4、CTR1等的小分子激动剂/抑制剂，选择性诱导癌细胞死亡并减少对正常细胞的损伤。