口服轮胎橡胶衍生污染物6PPD及其醌类代谢物6PPD-Q通过破坏肠道屏障与菌群稳态诱发小鼠脂代谢紊乱

本研究首次系统揭示橡胶防老剂6PPD及其转化产物6PPD-Q通过破坏肠道紧密连接蛋白(Claudin-1/Occludin)、诱发炎症因子(IL-6/IL-22/NOD-1)释放、驱动巨噬细胞M1型极化，并显著降低肠道菌群丰富度与均匀度，最终导致胆固醇酯化受阻和血脂(TC/TG/LDL)异常升高的毒性机制。

　　

¹亮点解析¹

本研究通过哺乳动物模型首次证实：长期口服环境浓度水平的6PPD及其氧化产物6PPD-Q会破坏肠道物理化学屏障——不仅显著上调紧密连接蛋白(Claudin-1和Occludin)和黏蛋白(MUC2)表达，还引发促炎细胞因子(IL-6、IL-22和NOD-1)风暴。更值得注意的是，这两种化合物会驱动巨噬细胞从抗炎的M2型向促炎的M1型极化，虽然长期暴露后M1/M2比例未变，但M1标志物表达显著增加。

²讨论²

关于6PPD毒性的研究自20世纪末逐渐兴起。早在1967年，与6PPD结构相似的橡胶抗氧化剂IPPD（N-异丙基-N′-苯基对苯二胺）就被报道会引发人体接触性过敏。而6PPD（曾用名DMPPD）更被怀疑与职业性湿疹相关（Herve-Bazin等，1977）。在哺乳动物研究中，6PPD暴露与染色体畸变、微核形成等的关联已在小鼠骨髓细胞中得到验证（Salamone等，1983）。近年来的环境毒理学研究进一步揭示，6PPD-Q作为6PPD的转化产物，对水生生物（如鲑鱼）具有极强急性毒性（Tian等，2021）。我们的研究则从哺乳动物肠道视角拓展了认知：这两种化合物通过破坏屏障完整性、引发慢性炎症并干扰菌群-宿主共代谢，最终导致系统性脂代谢紊乱。

³结论³

总而言之，我们的研究揭示了6PPD及其转化产物6PPD-Q带来的重大毒理学风险——特别是它们对肠道完整性和代谢稳态的破坏作用。这两种化合物通过调控紧密连接蛋白表达和上调促炎因子，破坏了肠道屏障功能，导致慢性炎症。与此同时，我们观察到肠道菌群失调，其丰富度和均匀度下降，并通过相关性分析提示这种菌群变化可能与宿主肉碱代谢和脂质代谢途径的干扰有关。最终，暴露导致血液中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL）水平升高，这主要归因于胆固醇酯化过程受阻。这些发现凸显了环境暴露于6PPD和6PPD-Q可能带来的长期健康风险，尤其在肠道健康和代谢调节方面值得警惕。