老年人BNT162b2 XBB.1.5疫苗皮内与肌肉注射免疫原性头对头比较：等效剂量研究揭示新发现

本研究针对老年人免疫衰老导致疫苗应答减弱的问题，通过随机对照试验比较了BNT162b2 XBB.1.5疫苗20μg剂量皮内（ID）与肌肉（IM）注射的免疫原性。结果显示两种给药途径在抗体水平（抗RBD IgG GMC）和功能（ACE2结合抑制）上无显著差异，但ID接种引发更多局部不良反应。该研究为优化老年群体疫苗接种策略提供了重要临床依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，老年人对疫苗的免疫应答减弱已成为公共卫生领域的重要挑战。免疫衰老（Immunosenescence）和炎症老化（Inflamm-aging）导致老年群体对流感、肺炎链球菌及SARS-CoV-2等病原体的防御能力下降。尽管多国推行老年人疫苗接种计划，但传统肌肉注射（Intramuscular, IM）方式在老年群体中诱导的免疫保护效果往往不尽如人意。皮内注射（Intradermal, ID）作为一种替代策略，凭借皮肤层内丰富的抗原呈递细胞（APCs）和淋巴管网，理论上可增强疫苗免疫原性，且已有研究证明其在狂犬病、黄热病等疫苗中的剂量节约优势。然而，COVID-19 mRNA疫苗（如BNT162b2）在老年群体中ID与IM给药的直接对比证据尚属空白。

为此，荷兰拉德堡德大学医学中心的研究团队开展了一项随机对照试验，首次在75岁以上老年人群中头对头比较了BNT162b2 XBB.1.5疫苗经ID与IM途径接种的免疫原性与安全性。该研究近期发表于《Urology Video Journal》，为优化老年人疫苗接种策略提供了关键数据。

研究采用开放标签、单中心设计，将48名75-86岁老年人随机分为三组：ID注射20μg（ID20组）、IM注射20μg（IM20组）及IM注射标准30μg剂量（IM30组）。主要终点为接种后28天血清抗棘突蛋白受体结合域（RBD）IgG几何平均浓度（GMC），次要终点包括血清ACE2结合抑制能力及不良事件（AEs）记录。研究还通过多时间点（0、28、122天）血清与鼻黏膜液（MLF）采样、多重免疫分析及接种后1天全血转录组测序（RNA-seq）进行探索性分析。关键技术方法包括：使用微针（Bella-mu）进行ID注射、Luminex多珠免疫分析法定量抗体与ACE2抑制水平、PAXgene管采集全血进行RNA-seq及Nasosorption?设备采集黏膜样本。

3.1. 研究设计及参与者特征

所有参与者均完成随访，组间在年龄、性别、基础疾病及用药情况上无显著差异。ID注射后均观察到局部皮丘（中位直径7.5mm），但未影响后续分析。

3.2. 血清抗体应答与功能无组间差异

接种28天后，三组间抗RBD IgG GMC（图2a）及ACE2抑制能力（图2b）均无统计学差异。ID20组GMC数值略低但未达显著性阈值。血清IgG与ACE2抑制水平高度相关（R²=0.6826），印证抗体功能一致性。

3.3. ID接种引发更多局部反应

ID20组全部16名参与者报告局部AEs（红斑、肿胀、色素沉着等），显著高于IM组（IM20组9/16，IM30组10/16）。症状均为轻度且自限性，系统性AEs三组间无差异（图3）。

3.4. 黏膜与系统免疫应答趋势一致

纵向分析显示，血清与MLF中IgG、IgA及ACE2抑制水平在各组间无差异，且时间变化趋势平行（附图3-4）。基线调整后分析（ID20 vs IM20）进一步确认两种途径免疫原性等效（图4）。

3.5. 转录组提示早期免疫激活无通路差异

RNA-seq发现ID20与IM20组接种后1天分别出现268和198个差异表达基因（DEGs），但仅62个上调基因共享（如CXCL10）。通路富集分析显示两组均激活干扰素信号（DC.M3.4、LI.M111.1）和抗原处理相关模块（LI.M226），但无显著通路级差异（图5）。

本研究通过严谨的等效剂量设计证实，尽管ID接种在老年人中引发更频繁的局部反应，但其诱导的体液免疫应答（包括血清与黏膜抗体水平及功能）与IM途径无显著差异。转录组数据进一步表明，两种途径激活的早期免疫信号相似，未发现特异性通路调控差异。这一发现对COVID-19疫苗在老年群体中的接种策略具有重要指导意义：ID注射虽未能如预期增强免疫原性，但其剂量节约潜力（20μg ID vs 30μg IM）及等效性仍为资源有限场景下提供了替代方案。未来研究需聚焦于优化ID注射技术（如针长参数）、探索更佳抗原配方或佐剂，以克服老年免疫缺陷并提升疫苗保护效果。