舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌的15年真实世界证据：单中心研究揭示IMDC低危人群显著生存获益

本研究针对免疫联合疗法时代下舒尼替尼治疗地位的变化，通过15年真实世界数据回顾性分析268例mRCC患者。研究发现IMDC低危组患者接受舒尼替尼治疗的中位PFS达26.26个月，中位OS达57.73个月，疗效与IO-TKI联合方案相当。研究证实舒尼替尼在特定人群中的持续治疗价值，为临床用药选择提供重要循证依据。

　　

在泌尿系统肿瘤领域，转移性肾细胞癌（metastatic Renal Cell Carcinoma, mRCC）的治疗策略经历了革命性变迁。曾几何时，细胞因子疗法因其严重的毒副作用和有限的疗效让医患双方束手无策。2006年，舒尼替尼（Sunitinib）作为血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）的代表药物，以其显著的临床获益成为mRCC一线治疗的金标准。然而2019年后，随着免疫检查点抑制剂（Immuno-Oncology, IO）与TKI的联合方案在多项随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）中显示出优越性，治疗指南随之更新，舒尼替尼逐渐淡出一线治疗的主流选择，仅在国际转移性肾细胞癌数据库联盟（International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC）评分0分的低危患者中保留地位。

这种治疗格局的演变带来了新的临床问题：在IO联合治疗时代，舒尼替尼单药治疗是否仍然具有应用价值？特别是对于IMDC低危患者，舒尼替尼的长期疗效究竟如何？为了回答这些问题，由Mohammad Haman、Johanne Ahrenfeldt、Iben Lyskj?r和Niels Fristrup组成的研究团队开展了一项历时15年的单中心真实世界研究，对268例接受一线舒尼替尼治疗的mRCC患者进行了全面分析。该研究发表于《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》，为临床决策提供了宝贵的真实世界证据。

研究人员采用回顾性研究设计，从丹麦奥胡斯大学医院临床肿瘤科的mRCC登记系统中提取2010年1月至2024年5月期间的患者数据。所有患者均接受超过1个周期的舒尼替尼治疗，采用Goldilocks滴定法确保每个患者接受最高耐受剂量。研究通过医疗记录收集包括性别、年龄、治疗开始日期、进展日期、死亡日期、东部肿瘤协作组表现状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS）、脑转移情况、组织学类型、肾切除状态、肉瘤样分化和IMDC风险分组等变量。主要终点为无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS），采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并通过多变量Cox比例风险回归模型评估各因素对预后的影响。所有统计分析使用R软件完成。

研究结果显示，在整个队列中，中位PFS为8.43个月（95% CI: 6.47-11.23），中位OS为18.60个月（95% CI: 14.73-22.80）。然而当按IMDC风险分组进行分析时，发现了显著差异：在低危组（IMDC=0）患者中，中位PFS达到26.26个月（95% CI: 16.52-43.67），中位OS高达57.73个月（95% CI: 38.62-75.31）；中危组（IMDC=1）患者中位PFS为9.08个月，中位OS为17.57个月；而高危组（IMDC=2）患者仅分别为4.16个月和8.72个月。这种分层差异具有高度统计学意义（log-rank P<0.0001）。

多因素分析进一步证实IMDC风险分组是影响PFS和OS的最显著因素。此外，研究还发现其他几个独立预后因素：既往肾切除手术与改善的生存结果相关（PFS: HR=1.53, P=0.0076；OS: HR=1.61, P=0.0041）；脑转移的存在与较差的预后相关（PFS: HR=1.68, P=0.0024；OS: HR=1.6, P=0.0088）；非透明细胞组织学类型（PFS: HR=1.55, P=0.0401；OS: HR=1.61, P=0.0315）和肉瘤样分化（PFS: HR=1.98, P<0.001；OS: HR=2.24, P<0.001）也都预示着较差的治疗结果。

值得注意的是，ECOG PS评分显示出了非常有趣的模式：与预期不同，ECOG PS 0、1和2的患者在PFS方面没有显著差异，仅ECOG PS 3的患者表现出明显更差的预后。研究人员认为这一发现表明mRCC患者的表现状态下降主要归因于肿瘤本身而非合并症，因此有效的治疗可能改善其功能状态。

在讨论部分，研究者将他们的发现与已有的真实世界证据和关键III期临床试验进行了对比。与Michael Moran等人的系统评价相比，本研究的总生存数据处于报告范围的较高端。特别值得注意的是，IMDC低危组57.73个月的中位OS超过了Heng等人报告的43.2个月和Marie-France Savard等人报告的52.1个月。与CheckMate 214、CLEAR、CheckMate 9ER和KEYNOTE-426等IO联合治疗的III期试验数据相比，舒尼替尼在IMDC低危患者中的疗效与联合方案相当，尤其是在总生存方面差异不大。

研究者从生物学角度解释了舒尼替尼在IMDC低危组表现优异的原因：该人群的肿瘤通常具有更高的血管生成标志物表达和VEGF通路活性，而舒尼替尼的作用机制正是针对这些通路，通过抑制肿瘤血管生成来遏制肿瘤生长。

研究还考虑了治疗的经济学和安全性层面。随着舒尼替尼专利到期，其成本效益比显著提高。同时，与IO-TKI联合方案相比，舒尼替尼单药治疗的安全性 profile 更为简单，发生严重不良事件的风险较低。KEYNOTE-426试验数据显示，pembrolizumab联合axitinib组的≥3级治疗相关不良事件发生率高于舒尼替尼单药组。

研究者承认本研究存在一些局限性：回顾性设计可能引入无法控制的混杂因素；缺乏关于转移部位（如肝、肺、骨）的具体数据；单中心设计和相对较小的样本量可能影响结果的普遍性；以及研究人群主要为斯堪的纳维亚裔，限制了结果向其他种族的推广。

尽管如此，该研究提供了强有力的真实世界证据，支持舒尼替尼作为IMDC低危mRCC患者的一线治疗选择。研究表明，通过仔细的患者选择（特别是基于IMDC评分）、早期治疗 initiation、密切监测和个体化剂量滴定，舒尼替尼单药治疗可以实现与联合方案相似的生存获益，同时保留后续治疗选择，这对mRCC患者的长期管理至关重要。

综上所述，这项为期15年的真实世界研究为舒尼替尼在当代mRCC治疗中的地位提供了重要见解。它强调了个体化治疗策略的重要性，并证明在适当选择的患者中，靶向单药治疗仍然能够产生卓越且持久的疗效。随着医疗系统越来越需要平衡疗效、毒性和成本，这项研究为临床医生在mRCC治疗决策中提供了有价值的参考依据。