丁酸梭菌通过GPR120调控肺微生物组增强抗流感病毒作用机制研究

iScience期刊推荐：为解决流感病毒耐药性和疫苗有效性不足的公共卫生问题，日本研究团队开展丁酸梭菌（CBM 588）调控"肠-肺轴"抗病毒机制研究。发现口服CBM 588通过促进肺微生物组中双歧杆菌增殖，上调肺上皮细胞G蛋白偶联受体120（GPR120）表达，增强长链脂肪酸（LCFAs）介导的干扰素-λ（IFN-λ）产生，显著降低H3N2病毒感染小鼠的病毒载量和死亡率。该研究揭示了肺微生物组在抗呼吸道病毒感染中的关键作用，为新型益生菌疗法提供理论基础。

　　

流感病毒至今仍是全球重大公共卫生威胁，每年导致300-500万例重症病例。尽管已有抗病毒药物和疫苗，但病毒耐药性的出现和疫苗有效性不足的问题依然突出。更令人担忧的是，呼吸道病毒感染与微生物组紊乱之间存在密切关联，但肺微生物组在抗病毒感染中的具体作用机制仍不明确。

在这项发表于《iScience》的研究中，日本爱知医科大学的Hagihara Mao团队通过系列实验揭示：口服丁酸梭菌（Clostridium butyricum MIYAIRI 588, CBM 588）能够通过调控肺微生物组增强抗流感病毒作用，其关键机制在于G蛋白偶联受体120（G-protein-coupled receptor 120, GPR120）信号通路的激活。

研究人员主要采用以下技术方法：建立H3N2流感病毒感染BALB/c小鼠模型；通过16S rRNA测序分析肺和肠道微生物组组成；利用流式细胞术分选肺上皮细胞；采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行长链脂肪酸代谢组学分析；通过CRISPR/Cas9技术构建GPR120基因敲除细胞系；使用酶联免疫吸附测定（ELISA）和定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测细胞因子和基因表达。

CBM 588 demonstrates anti-viral effects against the influenza virus(H3N2)

研究发现口服CBM 588显著降低流感病毒感染小鼠肺组织病毒滴度，减轻肺部炎症，保护肺上皮细胞完整性。机制上，CBM 588上调肺上皮细胞GPR120表达，促进特定长链脂肪酸（如18-HEPE和10-ODA）产生，但不影响短链脂肪酸水平。

Orally administered CBM 588 alters lung and gut microbiome

微生物组分析显示，CBM 588显著改变肺微生物组组成，增加乳酸杆菌和双歧杆菌相对丰度，但对肠道微生物组α多样性影响不大。

Lung microbiome is important for CBM 588-induced anti-influenza virus effects

通过抗生素诱导肺微生物组紊乱和微生物移植实验，证实肺微生物组对CBM 588介导的抗病毒效应至关重要。肺微生物组移植可增强宿主对流感病毒的抵抗能力。

GPR120 is crucial for CBM 588-induced anti-influenza virus effects

在GPR120基因敲除小鼠中，CBM 588的抗病毒作用显著减弱，表现为病毒滴度升高、IFN-λ产生减少、体重下降更明显和存活率降低。同时，肺部防御功能相关基因（MUC5AC和紧密连接蛋白）表达下调，促炎细胞因子TNF-α水平升高。

CBM 588-induced Bifidobacterium species upregulate GPR120 expression

体外实验发现，CBM 588培养上清促进特定双歧杆菌（如B. infantis、B. longum等）增殖，这些双歧杆菌能显著上调肺上皮细胞GPR120蛋白表达。

Bifidobacterium longum promotes IFN-λ production through GPR120 upregulation

鼻内给予双歧杆菌（尤其是B. longum）增强对流感病毒感染的抵抗作用，提高IFN-λ水平，降低病毒滴度。在GPR120和IRF-7敲除小鼠中，B. longum的抗病毒作用显著减弱。

B.longum synergistically enhances LCFAs-induced anti-influenza virus effects via GPR120

10-ODA和18-HEPE处理促进IFN-λ产生，且与B. longum联合使用时表现出协同抗病毒效应。这种协同作用在GPR120和IRF-7敲除小鼠中消失，证实GPR120-IRF-7信号轴在介导LCFAs和双歧杆菌协同抗病毒效应中的关键作用。

该研究首次揭示了肺微生物组在丁酸梭菌介导的抗流感病毒效应中的关键作用，提出了"肠-肺轴"调控的新机制：口服CBM 588→促进肺双歧杆菌增殖→上调GPR120表达→增强LCFAs敏感性→激活IRF-7→促进IFN-λ产生→增强抗病毒免疫。这一发现不仅深化了对呼吸道病毒感染与微生物组相互关系的理解，还为开发针对呼吸道病毒感染的微生态干预策略提供了重要理论依据。研究提出的通过调控肺微生物组增强GPR120信号通路策略，可能对包括SARS-CoV-2在内的其他呼吸道病毒感染也具有应用价值。