4-苯基丁酸通过内质网应激-自噬-凋亡轴缓解磷酸三苯酯诱导的斑马鱼胚胎发育神经毒性

本研究揭示了环境污染物磷酸三苯酯（TPhP）通过激活PERK-eIF2α-CHOP介导的内质网应激（ER stress），诱发氧化应激（ROS）、自噬与凋亡，进而导致斑马鱼神经发育毒性。创新性发现化学伴侣4-苯基丁酸（4-PBA）能有效逆转TPhP引起的行为异常、形态缺陷及神经递质失衡，为OPFRs污染防控提供了新型干预策略。

　　

Highlight

化学干预剂4-苯基丁酸（4-PBA）在环境相关浓度下（0.5 μM）可显著缓解磷酸三苯酯（TPhP）诱导的斑马鱼胚胎发育神经毒性。通过调控内质网应激-自噬-凋亡轴，4-PBA有效恢复了TPhP引起的运动行为异常、孵化延迟、心动过速及视网膜发育缺陷，并逆转了多巴胺/GABA神经递质系统的紊乱。

Section snippets

Chemicals

TPhP（CAS号115–86-6，分析纯）购自Sigma-Aldrich，使用二甲基亚砜（DMSO，CAS号67–68-5，纯度≥99.5%）配制20 μg/μL储备液，于-20°C保存。4-PBA购自Sigma-Aldrich中国公司（CAS号1821-12-1）。TPhP工作液采用系统水稀释制备，具体方法参照既往研究（Gao等）。

TPhP-induced behavioral abnormalities in zebrafish

基于光暗交替行为实验（图1A）发现：DMSO对照组幼鱼呈现典型光运动行为——暗期活跃、明期静止。而100 μg/L TPhP暴露组出现暗期活动减弱、明期异常游动等行为表型（图1B、1C），表明TPhP显著干扰了视觉运动整合功能。值得注意的是，0.5 μM 4-PBA共暴露组部分恢复了正常运动模式，提示化学伴侣对TPhP神经毒性具有解救作用。

Discussion

本研究首次提出并验证了环境中共存污染物互作的新假设：TPhP的神经毒性并非孤立发生，而是可能受到其他环境分子的调控。化学伴侣4-PBA通过抑制PERK-eIF2α-CHOP信号轴，降低ROS水平，调控自噬与凋亡进程，最终逆转了TPhP诱导的发育神经毒性。这一发现为理解OPFRs的生态毒理机制提供了新视角，也为开发基于ER stress调控的解毒策略奠定了理论基础。

Conclusions

综合研究表明：TPhP通过激活ER stress–自噬–凋亡轴破坏斑马鱼早期神经发育，导致光运动缺陷、形态异常、神经递质失衡及线粒体-内质网氧化应激串扰。关键的是，环境相关剂量（0.5 μM）的化学伴侣4-PBA能有效逆转这些毒性效应：恢复游泳行为与视觉反射功能，矫正发育延迟（体长、心率、眼部形态），修复神经嵴细胞模式，并重建多巴胺/GABA稳态。从机制层面，4-PBA通过抑制PERK磷酸化、降低eIF2α与CHOP表达，阻断过度自噬（LC3-II/beclin1↓）和caspase-3介导的凋亡，最终维持了蛋白质稳态与细胞存活。本研究不仅揭示了ER stress在TPhP神经毒性中的核心作用，更开创性地证明化学伴侣在脊椎动物模型中可对抗污染物引发的发育损伤，为生态毒理干预提供了新思路。