综述：肿瘤相关静脉血栓栓塞症患者抗凝管理的最佳证据总结

本综述系统检索并整合了肿瘤相关静脉血栓栓塞症（VTE）抗凝管理的最新证据，涵盖风险评估、药物选择（DOACs/LMWH）、治疗时机、疗程及安全监测等8个核心维度，为临床制定个体化抗凝方案提供了循证依据，尤其强调了结合中国医疗现状进行临床决策的重要性。

　　

引言背景

静脉血栓栓塞症（VTE）作为肿瘤患者的常见并发症，包含深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），已成为仅次于肿瘤进展的第二大死亡原因。由于肿瘤本身及其治疗（如手术、化疗、靶向药物使用）导致的高凝状态、内皮损伤和静脉血流停滞，肿瘤患者发生VTE的风险是普通人群的9倍。研究表明，中国VTE发病率在过去10年间已从3.2/10万上升至17.5/10万，其中胰腺癌和肺癌等特定类型肿瘤患者的风险尤为突出（胰腺癌VTE患病率为8.5%，肺癌患者发生VTE的比例为9.7%）。VTE不仅增加了再入院率、血栓事件复发和重大出血事件的可能性，还加剧了医疗负担并显著损害患者的生活质量。因此，对肿瘤相关VTE采取有效的预防和治疗干预具有重要的临床意义。

当前指南明确推荐抗凝药物作为预防和治疗肿瘤相关血栓形成（CAT）的核心干预措施。然而，临床实践与指南推荐之间存在显著差距。CAT在肿瘤患者中的识别仍不充分，预防措施的使用率远未达到理想状态。同时，真实世界临床实践中CAT的管理方法存在巨大差异，这不仅反映了个体化护理的复杂性，也暴露了临床决策缺乏统一可靠指导的困境。尽管抗凝治疗是CAT管理的基石，但肿瘤患者的独特特征给治疗带来了多重挑战。研究表明，即使进行规范抗凝，该群体仍面临较高的血栓复发和出血风险。事实上，肿瘤类型、疾病分期、基础合并症、抗肿瘤治疗方案和预后等方面的个体差异都可能影响血栓预防的实施决策，进一步加剧了治疗的复杂性和不确定性。

国内外关于肿瘤患者抗凝管理的文献数量不断增加，但这些文献的证据质量参差不齐，内容相对分散，研究结果的实施效果不佳。现有研究多集中于比较不同类型抗凝药物的疗效、安全性和经济效益，然而缺乏针对肿瘤患者个体特征（如肿瘤类型、合并症、药物相互作用等）的精准指导，难以满足临床个体化治疗的需求。其次，关于抗凝治疗的最佳持续时间尚未达成共识。大多数研究仅关注短期疗效，缺乏长期随访数据，未能为临床持续治疗时长提供明确建议。仍需进一步高质量的循证医学证据来确定如何优化抗凝策略以平衡获益与风险。

鉴于肿瘤相关VTE的高负担、抗凝管理的复杂性以及现有综述和指南的局限性，本研究旨在系统检索国内外有关肿瘤患者VTE抗凝风险评估、药物选择、抗凝时长和健康教育的文献，为医务人员实施护理干预措施提供科学依据。

研究方法

本研究为证据总结研究，严格遵循复旦大学循证护理中心的报告标准。根据证据金字塔“6S”模型，自上而下进行检索。检索的数据库包括BMJ Best Practice、UpToDate、Joanna Briggs Institute、Cochrane Library、Guidelines International Network、National Institute for Health and Clinical Excellence、Scottish Intercollegiate Guidelines Network、Registered Nurses Association of Ontario、医脉通指南网、PubMed、Embase、Web of Science、Sinomed、中国知网（CNKI）、万方和维普（VIP）。专业协会网站包括美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国血液学会（ASH）、英国血液学会（BSH）以及国际血栓与止血学会（ISTH）的科学与标准化委员会。检索时间从各数据库建库至2024年10月。文献类型包括临床实践指南、临床决策、专家共识、系统评价和随机对照试验（RCTs）。

证据问题采用PIPOST模型构建，内容包括：人群（P）：伴有或不伴有VTE的肿瘤患者；干预（I）：肿瘤相关静脉血栓栓塞症的管理；专业人员（P）：医师、护士、患者及家属；结局（O）：抗凝药物相关不良反应、复发风险及出血事件；场所（S）：家庭、疗养院、养老社区；证据类型（T）：临床决策资源、指南、系统评价、专家共识、Meta分析、随机对照试验（RCTs）等。

文献筛选和数据提取由两名经过循证护理培训的护理学硕士研究生独立完成，如有分歧则通过讨论或咨询第三位研究者解决。纳入研究的质量采用相应的国际通用工具进行评价，如指南采用AGREE II，系统评价采用AMSTAR 2工具，专家共识和RCT采用JBI中心（2016）的真实性评价工具。临床决策证据因缺乏国际公认的评价工具，若来源于权威数据库则直接认定为高质量证据。

对提取的证据进行翻译、整合和分级。证据翻译由两名外语熟练的研究者独立完成并核对，以确保准确性。证据整合遵循内容一致或互补的原则进行合并。证据分级和推荐强度采用JBI证据预分级系统，根据研究设计类型将证据等级分为1-5级，并根据JBI的FAME结构（可行性、适宜性、临床意义和有效性）评估证据的推荐级别，分为A级推荐（强推荐）和B级推荐（弱推荐）。

研究结果

初步检索共获得3903篇文献，去除重复后剩余1985篇。通过阅读标题和摘要排除1757篇，最终纳入19篇文献进行分析。其中包括3篇临床决策、10篇指南、1篇专家共识、4篇系统评价和1篇RCT。文献筛选流程见图1，纳入文献的一般特征见表1。

对纳入的10篇指南进行质量评价，结果显示多数指南在AGREE II的六个领域（范围和目的、利益相关方参与、制定的严谨性、表达的清晰性、应用性、编辑独立性）的标准化百分比均较高，推荐等级多为A级（强推荐）。1篇专家共识、4篇系统评价和1篇RCT均经过相应工具评价，科学性较好，总体质量高，予以纳入。3篇临床决策经评估原始文献后，确认为高质量证据，予以纳入。

最终从八个方面总结了34条最佳证据：风险评估、抗凝时机、药物选择、治疗时长、复发处理、安全监测、健康教育和随访。具体证据内容、证据等级和推荐强度详见表4，证据总结框架见图2。

关键证据总结

风险评估

导致患者高凝状态的风险因素包括多个类别：肿瘤相关因素，包括类型、部位、分期、分级和诊断时间；一般个体VTE风险因素：高龄、肥胖、合并症、遗传性血栓形成倾向、VTE病史和COVID-19感染；治疗相关因素：全身性抗癌治疗，包括放疗、化疗（如顺铂）、促红细胞生成药物、外科手术干预、住院、留置导管和输液港。评估内容包括：病史、体格检查、全血细胞计数、血小板计数、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和血清肌酐水平。新兴生物标志物包括：血细胞参数：血小板和白细胞；D-二聚体、血浆肌钙蛋白、脑钠肽（BNP）和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）。影像学技术包括多普勒超声、CT静脉造影、磁共振成像（MRI）和传统静脉造影。风险评估模型：推荐使用Khorana风险评估预测模型对肿瘤患者进行风险分层。然而，其准确区分大多数类型肿瘤患者VTE风险的能力较差，无论是在住院环境还是门诊环境。

抗凝时机

对于没有抗凝禁忌症的肿瘤患者，建议在诊断VTE后立即开始抗凝治疗。应根据患者的具体情况评估溶栓治疗，并特别考虑相关的出血风险。在VTE初始治疗中，当抗凝治疗禁忌时，可考虑使用下腔静脉滤器。建议定期重新评估抗凝禁忌症，当认为安全时应恢复抗凝。正在接受化疗且Khorana评分≥2分（表示VTE中高风险）的门诊肿瘤患者，应考虑进行预防性抗凝治疗。对于没有显著出血风险或药物相互作用门诊肺癌患者，建议使用阿哌沙班、利伐沙班或低分子肝素（LMWH）。对于诊断为活动性恶性肿瘤或表现出活动能力下降的住院患者，建议在没有出血等禁忌症的情况下进行药物性血栓预防。对于接受全身治疗且血栓形成风险低的门诊肿瘤患者，建议不进行预防性抗凝，而非使用肠外抗凝药物。对于接受化疗的住院肿瘤患者，建议使用LMWH或普通肝素（UFH）预防血栓；然而，在此情况下不推荐使用直接口服抗凝药（DOACs）。对于接受手术且无VTE的肿瘤患者，出血风险低者应采用药物而非机械性血栓预防；出血风险高者应采用机械性而非药物性血栓预防；对于血栓形成风险高且非高出血风险的手术患者，应采用机械性和药物性抗血栓预防相结合的方法。

抗凝药物选择

药物的选择取决于多种因素。建议将患者的偏好和价值观与药物的可行性、成本、风险和获益综合考虑。在与患者共同决策后，制定个体化治疗方案。在处方前，必须全面评估患者特征（年龄、体重、肝/肾功能、出血史、合并症和合并用药），并检测实验室指标，包括全血细胞计数、PT、APTT、血清肌酐、转氨酶和胆红素水平，以确定合并用药是否影响目标药物的生物利用度。推荐用于治疗肿瘤相关血栓形成的主要抗凝药物是直接Xa因子抑制剂，特别是阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班。如果这些药物不合适，二线治疗方案包括开始使用普通肝素，随后使用华法林和磺达肝癸钠。对于血流动力学稳定、肾功能充足（肌酐清除率≥30 mL/min）的肿瘤合并VTE患者，优先选择DOACs而非低分子肝素或传统方案（即静脉输注普通肝素后使用华法林）。在严重肾功能衰竭（肌酐清除率<30 mL/min）的情况下，建议使用低分子肝素（需要监测抗Xa因子水平并及时调整剂量）或早期联合维生素K拮抗剂（可从第一天开始）来预防肿瘤相关VTE。对于活动性肿瘤患者，DOACs的净临床获益与LMWH相似或更优。对于出现急性VTE且出血风险高的肿瘤患者，推荐使用LMWH进行治疗。

治疗时长与复发预防

诊断为VTE的肿瘤患者应接受超过3至6个月的抗凝治疗。此外，合并肺栓塞的患者应接受超过6至12个月的治疗。对于诊断为活动性肿瘤或存在持续风险因素的患者，应考虑无限期抗凝治疗。对于接受围手术期护理的肿瘤患者，药物预防应在术前2-12小时开始，并持续至少7-10天。如果识别出高危因素，如制动、肥胖或VTE既往史，建议术后延长LMWH给药4周。

推荐使用DOACs预防肿瘤患者VTE复发。对于尽管接受抗凝治疗仍出现VTE复发的肿瘤患者，ASH指南小组建议不使用下腔静脉（IVC）滤器 over 使用滤器。若发生VTE复发，可考虑三种选择：(1) 将LMWH增加20-25%或换用DOACs；(2) 对于使用DOACs者，换用LMWH；(3) 对于使用维生素K拮抗剂者，换用LMWH或DOACs。

安全监测、健康教育与随访

在有VTE抗凝预防指征的情况下，建议在血小板计数≥50,000/μL时给药。对于血小板计数在25,000至50,000/μL之间的患者，应个体化决定。通常，当血小板计数<25,000/μL时不应使用抗凝预防。患者在接受抗凝治疗期间发生出血时，第一步是准确确定末次给予抗凝药物的时间。随后应根据出血事件的严重程度精心制定管理策略。对于轻度出血，可考虑推迟或暂停抗凝治疗。发生非致命性大出血时，需立即停用抗凝药，并采取全面的支持措施，可能包括机械压迫、内镜或外科止血、液体复苏、输血等其他干预措施，并根据患者具体情况定制。也应慎重考虑使用特异性拮抗剂。发生危及生命的出血时，必须立即停用抗凝药，随后紧急给予拮抗剂进行针对性对症治疗。

在抗凝治疗期间，必须定期评估肾功能和全血细胞计数，以评估患者的凝血状态，并在可行时检测抗凝药物的血浆浓度。肾功能应至少每年监测一次；然而，对于特定高危人群，包括老年人、已有肾功能损害者、或正在接受合并用药或存在可能影响肾功能状况的患者，建议进行更频繁的监测。

医疗保健专业人员应教育患者了解静脉血栓栓塞症，特别是在风险升高的情况下，如大手术、住院和全身性抗癌治疗期间。在开始抗凝治疗前，必须充分告知患者治疗指征、给药方案以及不依从的相关风险。这对于患者理解抗凝药的指征和潜在副作用至关重要。建议使用宣传册和其他教育材料来促进这一过程。

所有接受抗凝治疗的肿瘤患者都应密切监测，随访评估应涉及治疗期间可能出现的潜在并发症。这些并发症可能影响继续或停止抗凝治疗的决定，包括但不限于VTE复发、出血事件、医疗操作、血小板减少症、新药物的引入、影响口服摄入或药物吸收的状况、癌症的局部或转移进展以及达到缓解。