可见光促进氮杂尿嘧啶C─H烷基化：位点选择性1,5-氢原子转移诱导的交叉脱氢偶联反应

本研究针对氮杂尿嘧啶C(sp2)─H键官能化难题，开发了一种可见光诱导的交叉脱氢偶氢(CDC)反应新策略。通过位点选择性1,5-氢原子转移(HAT)机制，成功实现了氮杂尿嘧啶与异羟肟酸衍生物γ-C(sp3)─H键的直接偶联。该反应在温和无金属条件下进行，具有优异的原子/步骤经济性、广泛的底物适用性，为药物分子的后期修饰提供了高效新方法。

　　

在药物化学和有机合成领域，氮杂尿嘧啶作为重要的含氮杂环骨架，广泛存在于具有生物活性的分子结构中。然而，如何实现这类化合物特定位置C─H键的高效、高选择性官能化，一直是合成化学家面临的重要挑战。传统的C─H键活化方法往往需要过渡金属催化剂、高温条件或使用化学计量的氧化剂，这些苛刻的反应条件限制了其在复杂分子后期修饰中的应用，特别是对含有多个敏感官能团的药物分子而言。因此，开发一种温和、高效且具有良好官能团耐受性的C─H键官能化新方法，对于推动含氮杂环化合物的合成研究具有重要意义。

近期发表在《Asian Journal of Organic Chemistry》上的研究工作，为解决这一难题提供了创新性解决方案。研究团队发展了一种可见光促进的交叉脱氢偶联反应，成功实现了氮杂尿嘧啶与异羟肟酸衍生物之间的C(sp²)─H/C(sp³)─H直接偶联。该反应通过巧妙的1,5-氢原子转移过程实现了远程C─H键的活化，在室温条件下即可高效进行，且无需使用任何过渡金属催化剂。

研究人员主要采用可见光催化技术，利用光催化剂在蓝光照射下产生活性物种；运用1,5-氢原子转移(HAT)策略实现远程C(sp³)─H键的活化；通过交叉脱氢偶联(CDC)反应构建C─C键；采用核磁共振波谱(NMR)、高分辨质谱(HRMS)等技术对产物结构进行表征；使用市售试剂和常规合成原料，未涉及特殊样本队列。

反应条件优化与底物普适性研究

通过系统筛选光催化剂、溶剂、添加剂等反应参数，确定了最优反应条件：使用4CzIPN作为光催化剂，乙腈作为溶剂，在蓝色LED照射下室温反应24小时。在该优化条件下，研究人员考察了氮杂尿嘧啶底物的适用范围，发现无论是含有给电子基团还是吸电子基团的底物，都能以中等至良好的收率得到目标产物。特别值得注意的是，多种敏感官能团如卤素、酯基、氰基等都能很好地兼容，展现了该方法的良好官能团耐受性。

异羟肟酸衍生物的底物范围探索

同时，研究团队对异羟肟酸衍生物的底物适应性进行了详细研究。结果表明，各种取代的异羟肟酸衍生物都能顺利参与反应，生成相应的γ-烷基化产物。伯、仲、叔碳上的C(sp³)─H键都能被有效活化，其中仲碳氢键的反应活性最高。这一发现为复杂分子的后期修饰提供了重要基础。

反应机理研究

为了阐明反应机理，研究人员进行了一系列机理验证实验。通过自由基捕获实验、自由基钟实验和荧光淬灭实验等证据，提出了合理的反应机理：首先，光催化剂在蓝光照射下被激发到单线态，然后与异羟肟酸衍生物发生单电子转移，生成氮氧自由基中间体；随后该中间体通过分子内1,5-氢原子转移过程，形成碳中心自由基；生成的烷基自由基与氮杂尿嘧啶底物发生自由基加成反应，最终经过氧化芳构化得到目标产物。

合成应用研究

为了展示该方法的合成实用性，研究团队进行了克级规模实验和药物分子的后期修饰研究。结果表明，反应能够顺利放大，且产率没有明显降低。更重要的是，该方法成功应用于几种药物相关分子的后期功能化，包括抗肿瘤药物类似物和抗菌药物衍生物，证明了其在药物发现和开发中的潜在应用价值。

该研究发展了一种新颖的可见光促进的交叉脱氢偶联反应，实现了氮杂尿嘧啶C(sp²)─H键与异羟肟酸衍生物γ-C(sp³)─H键的直接偶联。反应通过1,5-氢原子转移过程实现了远程C─H键的活化，具有条件温和、无需金属催化剂、底物适用范围广、官能团耐受性好等突出优点。该方法不仅为氮杂尿嘧啶类化合物的官能化提供了新策略，而且为复杂分子的后期修饰提供了高效实用的合成工具，在药物化学和有机合成领域具有重要的应用前景。特别值得强调的是，该反应展现出的优异位点选择性和化学选择性，为解决含氮杂环化合物的选择性C─H键官能化难题提供了新思路，对推动绿色合成方法学的发展具有重要意义。