Cs2CO3介导的[3+3]环化反应合成苯并吡喃并[2,3-b]吡啶酮类化合物及其生物活性研究

本研究针对苯并吡喃并[2,3-b]吡啶酮类化合物的高效合成难题，开发了Cs2CO3介导的2-氨基-4H-色烯-4-酮与苄叉丙二酸梅尔德鲁姆酸的[3+3]环化新策略。该反应通过迈克尔加成/分子内亲核加成/开环/脱丙酮/脱羧多步串联，实现了复杂杂环的一步构建，为药物先导化合物开发提供了新途径。

　　

在药物化学和有机合成领域，苯并吡喃并吡啶酮类化合物因其广泛的生物活性而备受关注，这类结构常见于抗肿瘤、抗菌及神经保护剂等药物分子中。然而，传统合成方法往往面临步骤繁琐、产率低下或反应条件苛刻等问题，特别是构建苯环与吡啶酮融合的多环体系时，需要多步保护和去保护操作，严重限制了该类化合物的快速制备与结构多样性探索。因此，开发一种高效、简洁的合成策略，能够直接从易得原料一步构建苯并吡喃并[2,3-b]吡啶酮骨架，成为有机合成和药物研发领域亟待解决的关键问题。

针对这一挑战，扬州大学的吕嘉满、周文艳、张子阳、王利忠、刘家明和王存德研究团队在《Asian Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性研究。他们成功开发了Cs₂CO₃介导的[3+3]环化反应，利用2-氨基-4H-色烯-4-酮与苄叉丙二酸梅尔德鲁姆酸（Meldrum's acid）为原料，通过一步反应高效合成了系列取代苯并吡喃并[2,3-b]吡啶酮衍生物。该策略不仅避免了多步合成的繁琐操作，还实现了优异的原子经济性和步骤经济性，为相关生物活性分子的快速制备提供了新思路。

本研究采用的主要技术方法包括：1）有机合成实验法，通过条件优化确定Cs₂CO₃为最佳碱催化剂；2）核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）用于产物结构表征；3）X射线单晶衍射确认核心骨架的立体构型；4）底物拓展实验验证反应普适性。所有化学试剂均来自商业供应商，未使用特殊生物样本队列。

反应设计与条件优化

研究人员首先设计了2-氨基-4H-色烯-4-酮与苄叉丙二酸梅尔德鲁姆酸的[3+3]环化反应路线。通过系统筛选碱催化剂、溶剂、温度等参数，发现Cs₂CO₃在乙腈溶剂中于80°C条件下能高效促进反应进行，获得最高产率达92%。控制实验证实碱催化剂的选择对反应成功至关重要，其他碱如K₂CO₃或三乙胺均导致产率显著下降。

底物适用范围研究

通过对2-氨基色烯酮环上不同取代基（如甲基、氯、溴、甲氧基）和苄叉梅尔德鲁姆酸芳环上取代基（如硝基、氰基、卤素）的系统考察，证明该反应具有良好的官能团兼容性。无论是给电子基团还是吸电子基团，都能以中等至优良产率获得目标产物，其中富电子芳环底物表现出更高的反应活性。

反应机理探究

通过中间体捕获和同位素标记实验，研究人员提出了合理的反应机理：首先Cs₂CO₃促进2-氨基色烯酮对苄叉梅尔德鲁姆酸的迈克尔加成（Michael addition），随后发生分子内亲核加成形成六元环中间体，接着梅尔德鲁姆酸开环、脱丙酮并最终脱羧生成苯并吡喃并[2,3-b]吡啶酮产物。该机理经历了连续五步转化，体现了串联反应的高效性。

晶体结构验证

通过X射线单晶衍射分析，确证了产物具有平面型的苯并吡喃并吡啶酮骨架结构，吡啶酮环与苯环呈融合状态，键长和键角参数与理论计算一致，为产物结构的准确鉴定提供了坚实证据。

本研究开发了一种新颖的Cs₂CO₃介导[3+3]环化策略，成功实现了从简单易得的2-氨基色烯酮和苄叉梅尔德鲁姆酸一步合成结构复杂的苯并吡喃并[2,3-b]吡啶酮衍生物。该反应具有条件温和、底物适应性广、产率高等优点，特别是通过串联的迈克尔加成/分子内亲核加成/开环/脱丙酮/脱羧过程，实现了多个键的形成和断裂的精确控制。该方法不仅为苯并吡喃并吡啶酮类化合物提供了高效合成途径，其独特的反应机理也为开发新型杂环合成策略提供了重要参考。由于该类骨架在药物分子中的重要性，这一合成方法有望在药物发现和开发中获得广泛应用，特别是在快速构建化合物库用于活性筛选方面展现巨大潜力。