应激通过FKBP51介导的表观遗传重塑调控慢性疼痛易感性的机制研究

本文深入探讨了应激通过FKBP51介导的表观遗传重塑（如DNA甲基化/DNAm）调控慢性疼痛易感性的机制。研究发现亚慢性应激可诱导小鼠脊髓Fkbp5基因启动子区低甲基化，并通过FKBP51依赖性途径增强炎症性疼痛的持续性，提示靶向FKBP51或表观遗传修饰可能为慢性疼痛提供新治疗策略。

　　

亮点

• 亚慢性应激通过FKBP51依赖性机制促进持续性炎症性疼痛

• 应激诱导脊髓Fkbp5启动子区低甲基化及表观基因组重塑

• FKBP51药理学抑制可逆转应激相关的DNA甲基化变化并缩短疼痛持续时间

• 表观遗传重编程是连接应激与慢性疼痛易感性的关键分子桥梁

材料与方法

详细方法参见补充数据文件。样本量、研究参数及分析目标见表S1。

亚慢性应激引发对炎症性疼痛的高反应性

在第0天完成机械阈值基线评估后，半数小鼠接受束缚应激（RS，连续3天每天束缚1小时），对照组小鼠则留于饲养笼内（图1A）。RS处理的雄性和雌性小鼠均出现短暂机械超敏反应，于第4天达到峰值，到第10天时与对照组无差异（图1B）。这种超敏反应具有广泛性（如既往报道^{Avona et al., 2020}），并在对侧肢体同样可见（图S2）。

讨论

我们的研究结果表明，应激会使雄性和雌性小鼠对未来炎症诱导的原发性痛觉过敏产生持续易感性，且至少在雄性小鼠中该过程由FKBP51介导。应激在脊髓水平引发多种DNA甲基化变化，包括Fkbp5基因转录起始位点（TSS）CpG区的低甲基化，但逆转该位点的低甲基化并非阻断疼痛易感性的必要条件。

结论：对慢性疼痛与应激障碍的启示

本研究说明亚慢性应激可增强雄性和雌性小鼠对持续性炎症疼痛的易感性，其中FKBP51（尤其在雄性中）是此过程的关键驱动因子。在脊髓水平观察到的疼痛相关调控基因序列DNA甲基化变化，进一步支持FKBP51作为人类慢性疼痛治疗靶点的潜力。