严重精神障碍（SMI）患者疫苗接种后免疫动态失调：先天免疫亢进与适应性免疫应答减弱

本研究针对严重精神障碍（SMI）患者免疫应答动态特征不明的现状，通过SARS-CoV-2疫苗接种模型开展纵向研究，发现SMI患者存在先天免疫因子（IL1β、IL8）过度升高和抗体（Spike、S1、S2）应答减弱的免疫失调模式，且细胞因子水平与抗体反应呈负相关，为免疫精神病学提供了重要的体内实验证据。

　　

在探索严重精神障碍（Severe Mental Illness, SMI）与免疫系统异常关联的漫长研究中，科学家们逐渐意识到：传统研究多依赖于静态测量，即通过单时间点检测患者血液中的免疫标志物来推断其免疫状态。然而，免疫系统的本质是动态响应外界挑战的，就像一支时刻待命的军队，其真实战斗力需要在“实战”中检验。因此，仅仅通过静态测量，我们无法真正了解SMI（包括精神分裂症、重度心境障碍等）患者的免疫系统在面对真实世界的感染或疫苗等挑战时，会作出何种反应。此前的一些线索暗示，SMI患者可能存在一种“失衡”的免疫状态：他们的先天免疫系统（身体的第一道防线）可能反应过度、小题大做，而适应性免疫系统（负责产生精准、长效免疫记忆的精锐部队）则可能反应迟钝、战斗力不足。但这些猜想大多来自体外实验或观察性研究，缺乏在活体（in vivo）环境中、特别是通过标准化免疫挑战（如疫苗接种）来进行的直接验证。

为了解决这一知识空白，一个由比利时安特卫普大学精神病学研究研究所（CAPRI）领衔的国际研究团队，巧妙地将全球新冠疫苗接种计划转化为一个难得的自然实验机会。他们在《Brain, Behavior, and Immunity》上发表了一项题为“Dynamic Immune Dysregulation in Severe Mental Illness: Exaggerated Innate and Attenuated Adaptive Immune Responses Following SARS-CoV-2 Vaccination”的重要研究。该研究旨在纵向比较SMI患者与非精神病性对照（NPCs）在接种SARS-CoV-2疫苗后，其先天免疫和适应性免疫系统的动态变化，并探究两者之间的关联及其与临床症状的关系。

为了开展这项研究，研究人员采用了几个关键的技术方法。他们建立了来自比利时和法国的纵向病例对照队列，共纳入72名SMI患者和127名NPCs，并在疫苗接种前、第一针后、第二针前及第二针后多个时间点采集血液样本。利用自动化免疫分析平台（Ella）对关键细胞因子（IL1β、IL6、IL8、IL10, TNFα）进行精确定量，同时采用毛细管电泳免疫分析技术（Jess Simple Western）全面检测了针对SARS-CoV-2多种抗原（Spike、S1、S2、S1RBD、Nucleocapsid）的抗体水平。此外，还使用酶联免疫吸附测定（ELISA）分析了色氨酸（TRP）及其犬尿氨酸通路（KP）代谢产物。数据分析则主要依靠线性混合模型（Linear Mixed Models）来严谨地评估组间差异和动态变化。

研究结果

3.1. 先天免疫系统

研究人员发现，SMI患者在基线时所有细胞因子水平均显著高于NPCs，表现出慢性的先天免疫亢进状态。更重要的是，在动态响应上，接种第一针疫苗后，SMI患者表现出比NPCs更强烈的炎症反应，其IL1β和IL8水平的升高幅度显著更大。这种差异在女性患者中尤为明显。在接种第二针疫苗后，IL1β和IL8水平开始下降，但SMI患者的IL1β下降速度显著慢于NPCs，表明其炎症状态的持续存在。而IL6和TNFα的水平在疫苗接种后两组均未发生显著变化。

3.2. 适应性免疫系统

在抗体应答方面，尽管SMI患者的基线抗体水平意外地更高，但在完成两针疫苗接种的全过程中，他们针对病毒Spike蛋白及其S1、S2亚基的抗体水平增长幅度显著弱于NPCs。当分别分析两次接种时发现，这种“应答减弱”的现象主要发生在第一针接种后。针对S1RBD（受体结合域）的抗体则未显示出组间差异，提示SMI患者的适应性免疫受损可能具有抗原表位特异性。敏感性分析排除了潜在既往感染和样本脱落对结论的影响。

3.3. 先天与适应性免疫应答之间的关联

一个关键的发现是，在SMI患者组中，较高的细胞因子（尤其是IL1β、IL8和TNFα）水平与较低的抗体应答显著相关。这种负相关性在NPCs中并不存在。这为“亢进的先天免疫反应可能抑制或干扰有效的适应性免疫应答”的假说提供了直接的体内证据。

3.4. 次要研究结果

在研究次要指标时，色氨酸-犬尿氨酸通路（TRP-KYN）代谢产物在整体上未显示组间差异或一致的疫苗后变化。但在深入分析接种后头10天的数据时，发现KYN和KYNA（犬尿喹啉酸）水平有所上升。有趣的是，在SMI患者中，接种后KYNA水平的升高与精神科评定量表（BPRS）得分的下降相关，暗示免疫代谢变化可能与精神症状的短暂改善存在联系。

结论与意义

本研究得出结论：严重精神障碍（SMI）患者在经历SARS-CoV-2疫苗这一免疫挑战时，表现出动态的免疫失调特征，即“先天免疫应答亢进”和“适应性免疫应答减弱”。这不仅证实了先前基于体外研究和临床观察的假设，更重要的是提供了强有力的体内（in vivo）证据。

其重要意义在于多个层面：首先，在理论层面，它极大地推动了免疫精神病学（Immunopsychiatry）从静态描述向动态功能评估的范式转变，强调了采用“免疫挑战”模型来研究精神障碍免疫病理生理的重要性。研究结果支持“训练免疫”（trained immunity）可能是SMI的一种内在机制，即先天免疫细胞因早期应激等经历发生了功能重编程，导致其对后续挑战产生过度反应。其次，在临床层面，发现的先天与适应性免疫应答之间的负相关关系，为改善SMI患者疫苗效果提供了新思路，例如或可探索在疫苗接种前进行抗炎预处理以增强其免疫效价。最后，尽管研究存在如性别、吸烟等混杂因素分布不均的局限性，但这些因素本身正是SMI患者群体真实医疗状况的一部分，因此研究结果具有很高的外部真实性和临床警示意义——表明SMI患者作为一个整体，其免疫系统功能紊乱可能使其在面对传染病时更加脆弱。

总之，这项研究描绘了一幅SMI患者免疫失调的动态图景，揭示了其内在的复杂性，并有力地论证了未来有必要对这一脆弱人群进行更大规模的免疫挑战研究，并将先天与适应性免疫系统作为相互关联的整体进行并行探究，因为这最终决定了患者的真实临床结局。