慢性鼻窦炎对肠道微生物组的因果影响：一项孟德尔随机化研究的启示

本研究针对慢性鼻窦炎（CRS）与肠道菌群失调的因果关联尚不明确的问题，通过双向孟德尔随机化（MR）分析发现CRS可导致肠道内副流感嗜血杆菌（Haemophilus parainfluenzae）风险降低（OR=0.79）和Bilophila菌风险升高（OR=1.14），并影响UDP-N-乙酰-d-葡萄糖胺生物合成等代谢通路。该研究为CRS的肠道微生态干预提供了新靶点，具有重要临床意义。

　　

当我们谈论慢性鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis, CRS）时，往往会想到持续鼻塞、面部胀痛、嗅觉减退这些令人困扰的症状。这种影响全球5%-12%人口的慢性炎症性疾病，其生活质量损害程度甚至堪比慢性支气管炎、哮喘和心力衰竭。然而令人惊讶的是，最新研究发现这种发生于上呼吸道的疾病，竟与远在消化道的肠道微生物组存在着隐秘的因果关联。

传统观点认为，鼻腔和肠道是两个相对独立的系统，但越来越多的证据表明它们通过"肠-鼻轴"相互影响。肠道微生物组作为人体的"第二基因组"，其包含的基因数量是人体自身基因组的150倍之多，在免疫调节和代谢活动中扮演着关键角色。先前观察性研究曾发现CRS患者肠道菌群结构发生变化，如Saccharopolyspora丰度增加而Ruminococcaceae、Coprococcus等减少，但这些发现仅限于相关性层面，无法确定因果方向。究竟是肠道菌群变化导致了CRS，还是CRS引起了肠道菌群改变？这个鸡与蛋的问题一直困扰着研究人员。

为了解决这一科学难题，来自南方医科大学的研究团队开展了一项创新的孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究，该成果发表在《Brazilian Journal of Otorhinolaryngology》上。MR方法利用遗传变异作为工具变量，能够有效规避传统观察性研究中的混杂因素干扰，为因果推断提供更可靠的证据。

研究人员采用的关键技术方法主要包括：从FinnGen数据库获取CRS的全基因组关联研究（GWAS）数据（包含17,987病例和308,457对照），从荷兰微生物组计划（Dutch Microbiome Project）获取412个肠道微生物 taxa 的数据（7,738样本）；通过两样本双向MR分析，使用逆方差加权（IVW）、加权中位数、加权模式和MR-Egger回归等多种方法进行因果评估；并进行异质性和多效性敏感性分析以确保结果稳健性。

Instrumental variable selection

研究团队从CRS数据集中提取了达到全基因组显著性水平（p < 5×10^-8）的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，所有SNPs的F统计量均大于10，避免了弱工具变量偏倚。

Causal relationships between CRS and gut microbiota species

IVW MR分析结果显示，CRS与12个肠道微生物物种存在潜在因果关系（p < 0.05）。其中CRS与7个微生物类群的风险增加相关，与5个类群的风险降低相关。最重要的是，CRS与肠道内副流感嗜血杆菌（Haemophilus parainfluenzae）的风险降低（OR = 0.79，95% CI 0.66-0.94，p = 0.009）和Bilophila菌的风险增加（OR = 1.14，95% CI 1.02-1.27，p = 0.023）存在最显著关联。这些微生物均属于变形菌门（Proteobacteria）。

Causal associations between CRS and gut microbiota metabolic pathways

研究发现CRS与21个肠道微生物功能代谢通路存在因果关系（p < 0.05）。其中CRS与4个通路的风险增加相关，与17个通路的风险降低相关。最显著的是与UDP-N-乙酰-d-葡萄糖胺生物合成I通路（UDPNAGSYN.PWY）的风险降低（OR = 0.85，95% CI 0.77-0.94，p = 0.002）和NAD生物合成I（来自天冬氨酸）通路（PYRIDNUCSYN.PWY）的风险增加（OR = 1.14，95% CI 1.03-1.27，p = 0.010）相关。

Sensitivity analyses

敏感性分析显示不存在多效性偏倚，异质性检验和留一法分析均证实了结果的稳健性。

Reverse MR analysis

反向MR分析发现，从肠道微生物或信号通路到CRS的方向不存在显著因果关系（p > 0.05/412），进一步支持了CRS影响肠道菌群的单向因果模式。

研究结论和讨论部分揭示了这一发现的重要意义。副流感嗜血杆菌是变形菌门中的革兰阴性杆菌，通常存在于健康人群的上消化道中；而Bilophila菌则是结肠正常菌群的组成部分，能够产生具有基因毒性的硫化氢（H_{2），可能损伤肠上皮细胞，与慢性肠道疾病和结直肠癌的发生发展相关。}

先前研究发现变形菌门在非酒精性脂肪肝、炎症性肠病（IBD）、哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等多种慢性炎症性疾病中显著增加。本研究发现的变形菌门内Haemophilus和Bilophila风险变化表明，CRS可能改变了变形菌门的最适肠道环境，导致有害微生物Bilophila增加，进而增加菌群失调相关疾病如结直肠癌、小细胞肺癌或肿瘤突变的风险。

CRS影响肠道菌群的分子机制可能涉及上皮屏障破坏、炎症环境以及宿主与微生物的相互作用。CRS作为鼻腔和鼻窦的慢性炎症性疾病，其微生物感染和局部黏膜炎症可能打破微生物群落的自然平衡；局部免疫紊乱可能影响远端的肠道，改变肠道菌群组成；CRS患者常用的抗生素治疗也可能改变肠道菌群组成，加剧肠道菌群失调。

从临床转化角度，本研究提示针对肠道微生物组可能为CRS治疗提供新策略。细菌颗粒、疫苗、细菌裂解物和益生菌菌株等具有免疫刺激特性的干预措施，可能通过改善肠道菌群组成和屏障功能，调节宿主免疫反应，从而预防病原体入侵。微生物组靶向治疗为传统CRS治疗提供了有前景的替代方案。

该研究的创新之处在于首次从遗传视角通过MR方法分析了CRS对肠道菌群的因果影响，避免了观察性研究中混杂因素（如抗生素使用和老龄化）的干扰。然而研究也存在一定局限性：纳入人群均为欧洲裔，缺乏其他种族数据；仅使用CRS相关数据集而未区分CRS表型或内型；因果关系的潜在机制仍需通过实验研究进一步验证。

总之，这项研究首次提供了CRS对肠道微生物组组成和代谢通路改变的因果证据，揭示了上呼吸道疾病与远端肠道微生态之间的隐秘联系，为CRS的发病机制理解和治疗策略开发提供了新视角，也为进一步探索CRS与肠道微生物组之间的crosstalk机制奠定了基础。