简化抗逆转录病毒疗法对维持病毒抑制及改善骨肾健康有效性的真实世界研究：双药方案与三药方案的非劣效性比较

本研究针对长期使用替诺福韦(TDF)导致的骨密度(BMD)下降和估算肾小球滤过率(eGFR)降低问题，开展了一项回顾性队列研究，比较了152例接受简化双药方案(3TC+DTG或DRV/r)与306例维持三药方案患者的临床效果。结果显示简化方案在维持病毒抑制方面非劣效于三药方案，同时显著改善eGFR和BMD指标，为HIV感染者简化治疗提供了重要循证依据。

　　

自1981年首次报道艾滋病病例以来，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染已成为全球重大公共卫生问题。高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的出现彻底改变了HIV感染者的预后，使艾滋病从致死性疾病转变为可管理的慢性病。然而，随着感染者预期寿命的延长，长期药物治疗带来的并发症日益凸显，特别是核苷/核苷酸逆转转录酶抑制剂(NRTIs)相关的骨密度下降和肾功能损害问题。

替诺福韦(TDF)作为一线抗逆转录病毒药物，虽然抗病毒效果显著，但长期使用会导致骨矿物质密度(BMD)降低和估算肾小球滤过率(eGFR)下降，严重影响患者的生活质量。为了解决这一临床难题，研究人员开始探索简化治疗方案的可能性——通过撤除NRTIs中的一个药物，在维持病毒抑制的同时减少药物相关不良反应。

在此背景下，巴西圣保罗州立大学感染病学系的Juliana Olsen Rodrigues团队开展了一项回顾性队列研究，比较了简化双药方案与标准三药方案在维持病毒抑制和改善骨肾健康方面的效果。该研究发表在《The Brazilian Journal of Infectious Diseases》上，为临床实践提供了重要的真实世界证据。

研究人员采用回顾性队列研究方法，收集了2013年4月至2022年9月期间在巴西圣保罗专科门诊就诊的458例HIV感染者数据。研究队列包括152例接受简化治疗的患者（使用拉米夫定(3TC)联合多洛格韦(DTG)或利托那韦增强的达芦那韦(DRV/r)）和306例维持三药方案的患者。主要评估指标包括治疗成功率（维持不可检测病毒载量）、eGFR变化以及BMD改善情况。统计分析方法包括Kaplan-Meier生存分析、Student t检验、Mann-Whitney检验和卡方趋势检验等。

研究结果

治疗效果非劣效性

研究结果显示，简化抗逆转录病毒疗法在维持不可检测病毒载量方面不劣于三药方案。在306例非简化组患者中，298例(97.4%)在随访结束时保持了不可检测病毒载量；而在152例简化组患者中，148例(95.4%)保持了病毒抑制，两组间无统计学差异(p=0.499)。Kaplan-Meier曲线分析表明，两组患者在维持不可检测病毒载量方面随时间变化的表现相似。

病毒学失败的主要原因是治疗依从性差，简化组和非简化组分别有4.6%和2.6%的患者因依从性问题出现可检测病毒载量，这些患者主要是具有社会心理脆弱性的年轻男性。

人口学特征

两组患者在平均年龄(p<0.001)和种族分布(p=0.0076)方面存在异质性，但在性别分布上相似，均以男性为主(p=0.1972)。简化组的平均随访时间为34个月，而非简化组为29个月(p<0.001)。简化组患者年龄较大(54岁 vs 42岁)，这反映了临床实践中简化治疗更多应用于长期接受TDF治疗且出现并发症的老年患者。

简化治疗原因

在152例接受方案简化的患者中，65例(42.7%)转换为3TC+DRV/r方案，87例(57.2%)转换为3TC+DTG方案。简化的主要原因是骨质疏松/骨量减少(46.7%)、eGFR降低(32.9%)、停用其他NRTIs(15.8%)以及其他医学指征(4.6%)。

肾功能改善

在因肾功能降低而简化治疗的50例患者中，eGFR变化（最终eGFR减去初始eGFR）显示显著改善，平均ΔeGFR为+6.85 mL/min/1.73 m²(SD=15.0)，平均随访34个月。尽管eGFR有所改善，但慢性肾脏病(CKD)分期分析显示，33例患者(26%)改善，22例(17%)恶化，96例(57%)保持稳定，CKD分期分布无统计学显著变化(p=0.40)。

相比之下，非简化组维持TDF方案的患者肾功能显著下降，平均eGFR变化为-4.7 mL/min/1.73 m²(SD=13.2)，随访时间29个月。

骨密度改善

在43例以骨质疏松或骨量减少为主要指征进行简化的患者中，13例(72.2%)显示BMD改善，骨量恢复正常；22例(78.6%)从骨质疏松逆转为骨量减少(p<0.0001)。随访期间（简化后平均2.5年）没有患者出现BMD恶化。

研究结论与意义

该研究证实，简化抗逆转录病毒治疗方案在维持病毒抑制方面与非简化三药方案同样有效，同时能够改善肾功能和骨密度指标。这一发现与多项随机临床试验和真实世界研究结果一致，支持在特定患者群体中采用简化治疗策略。

对于肾功能，研究发现虽然简化治疗后eGFR有显著改善，但大多数患者仍保持在相同的CKD分期内，表明这些改善可能不足以改变临床分期。这可能与多洛格韦(DTG)抑制肾有机阳离子转运蛋白2的作用有关，该机制影响肾小管肌酐分泌，可能导致血清肌酐水平一过性升高。

对于骨健康，研究观察到相当比例的患者BMD得到改善，无人出现恶化，这表明撤除TDF可能阻止了骨密度的进一步下降。然而，缺乏非简化对照组的BMD评估限制了因果推断的强度。

该研究的局限性包括非随机化设计带来的选择偏倚、组间人口学特征异质性、相对较小的样本量以及未评估某些潜在混杂因素（如糖尿病、高血压等合并症，HIV感染持续时间，既往TDF暴露时间等）。此外，肾功能评估仅依赖基于肌酐的eGFR计算，未使用更准确的标志物如胱抑素C或肾小管损伤标志物。

尽管如此，这项研究为真实世界中简化抗逆转录病毒治疗的有效性和安全性提供了有力证据，支持对长期使用TDF出现骨肾并发症的HIV感染者考虑简化治疗策略。未来需要更多研究来确定实施简化的最佳时机，并探索更敏感的肾功能和骨代谢评估指标，以优化患者管理。

研究结果表明，简化治疗策略不仅能维持病毒学控制，还能减少TDF相关不良反应，改善患者的生活质量和长期预后，代表了HIV治疗个体化、精准化方向的重要进展。