前瞻性评估邮件广告活动对临床试验入组率影响的混合型试验中试验研究方案与原理

本研究针对临床试验入组率低、缺乏有效干预措施的难题，创新性地设计了嵌入SOUL试验的随机交叉SWAT研究，通过为期一个月的精准邮件广告干预（含审计反馈、教育材料分发等策略），评估其对泌尿科医师主导的临床试验入组数、筛查率等有效性指标及邮件打开率、链接点击率等实施性指标的影响，为循证招募策略提供高质量实证依据，并搭建可推广的试验改进方法学平台。

　　

临床试验是推动医学进步的核心引擎，但长期以来面临一个顽固难题——患者入组率低且进展缓慢。据统计，高达40%-60%的临床试验因无法招募到足够参与者而被迫提前终止或延期，这不仅造成巨大的资源浪费，更延缓了有效疗法惠及患者的进程。尽管研究者们尝试了各种方法试图改善这一状况，但绝大多数干预措施缺乏严谨的评估，其真实效果如何、是否值得推广，仍是一个巨大的“证据黑洞”。造成这一困境的原因有三：研究者很少系统报告其所用的招募策略；即使报告，其评估方法也难以验证因果关系；而现有的评估方法本身存在局限。正是在这样的背景下，一项名为“试验中试验”（Study Within a Trial, SWAT）的创新研究方法应运而生，旨在通过嵌入正在进行的临床试验，来严谨评估那些旨在改善招募的干预措施。

本研究团队巧妙地将一个SWAT设计嵌入到一项名为“SOUL”（Stent Omission after Ureteroscopy and Lithotripsy）的宿主试验中。SOUL试验由密歇根泌尿外科手术改进协作组（MUSIC）运行，旨在比较输尿管镜碎石术后留置支架与不留置支架的患者中心结局。该试验计划在2023年6月至2025年12月期间招募792名参与者，在14个中心进行，共有43名泌尿科医生有资格招募患者。研究的核心干预是一项为期一个月、针对医生的精准电子邮件广告活动。该活动每周发送一封邮件，内容不仅包含试验信息、协调员联系方式，还创新性地融入了基于审计反馈原则的个性化内容，如招募排行榜、与自身或他人历史表现的对比、鼓励性或赞赏性话语，并配以娱乐性主题图片和体育术语来增加互动性。其目的是系统化地测试这种常见的、但从未被前瞻性严格评估过的招募手段是否真能有效提高入组率。

为了回答邮件广告是否有效的科学问题，研究人员采用了多项关键技术方法。首先是随机交叉试验设计，将38名符合资格的泌尿科医生按历史招募表现配对后，随机分为两组，采用交叉设计先后接受干预，以增加统计检验效能并控制时间相关混杂因素。其次是混合型实施-有效性评估框架，同时收集有效性结局（如绝对入组数、符合条件患者的入组比例和筛查比例）和实施性结局（如通过邮件合并应用追踪的邮件打开率、通过URL缩短器追踪的链接点击率）。此外，研究还通过协作组注册数据（MUSIC kidney stone registry）获取了符合条件患者的精确分母，并详细记录了干预的人力成本以进行成本效益评估。统计分析则采用广义估计方程（GEEs）来处理重复测量的相关性，并遵循意向治疗（ITT）原则。

研究设计

本研究设计为一项前瞻性、随机、双组交叉SWAT。38名泌尿科医生被随机分配，第一组在3月接受为期四周的每周邮件干预，第二组作为对照；4月份两组交叉，第一组停止干预，第二组开始接受干预。5月为纯随访期，用于评估干预效果的持续性。这种设计使得每个医生既可作为干预对象又可作为对照，有效控制了个体间异质性。

参与者与设置

研究在SOUL试验的14个站点内进行。最终随机化样本包括27名近6个月内招募过至少1名患者的医生、3名历史上招募过但近6个月未招募的医生，以及8名每月至少诊治1名符合条件患者但从未成功招募的医生。研究团队成员和一名极端高产招募者被排除在外。

干预

干预的核心是精准的电子邮件广告活动。邮件内容包含三大要素：激励性内容（如招募排行榜、目标提醒）、试验相关信息（教育材料链接、协调员联系方式）以及设计用于提升参与度的娱乐性内容（如主题图片、体育竞赛语言）。其理论基础是实施策略中的“审计与反馈”，通过向医生反馈其个人招募表现与平均线或最佳表现的对比，并配以鼓励性或赞赏性框架，旨在改变其招募行为。

结果

主要结果是干预期间及之后一个月内，每位医生招募到SOUL试验中的绝对患者数。次要结果包括符合条件患者中的入组比例和筛查比例。实施结果重点评估了邮件打开率和试验信息链接的点击率，以衡量干预的渗透和参与度。此外，还评估了干预的维持效果（干预结束后一个月的入组情况）和人力成本。

统计分析

采用基于意向治疗原则的广义估计方程（GEE）模型对计数结果（入组数）和二元结果（入组比例）进行分析。模型将调整基线测量值以提高精确度，并评估治疗期与干预的交互作用以检验残留效应。

研究表明，通过严格的随机化设计和混合方法，能够在前瞻性框架下高效评估一种常见招募干预措施的有效性和实施过程。邮件广告作为一种低成本的推广方式，其效果可通过打开率、点击率等指标进行量化，这为未来优化干预策略提供了直接依据。然而，研究也存在一些局限性。SOUL试验嵌入于一个已有高度敬业精神和社区凝聚力的质量改进协作组（MUSIC）中，其发现的外推性需谨慎。其次，可用的医生样本量有限，可能制约检测小到中等效应差异的统计效能。此外，交叉设计虽然高效，但可能存在干预效果的残留效应，即3月的干预可能对4月第二组的基线入组产生带动，这可能会低估干预的真实效果。未来的研究可通过加入洗脱期或纳入更大样本以规避交叉设计来克服此局限。

尽管存在局限，此项研究为填补试验招募科学的证据空白做出了重要贡献。它不仅评估了一种具体的邮件广告干预措施，更重要的是，它建立并实践了一个可重复、严谨且切合实际的SWAT方法学平台。该平台可用于未来高效地评估各类招募和质量改进干预措施，最终帮助研究者们找到真正能改善临床试验入组难的良方，让更有希望的疗法更快地验证其价值并服务于患者。论文发表于《Contemporary Clinical Trials Communications》，为同类研究提供了一个可借鉴的协议模板。