综述：从基因到肉芽肿——结节病的遗传蓝图

本期推荐综述《从基因到肉芽肿：结节病的遗传蓝图》，系统探讨结节病（sarcoidosis）这一多基因、多因素疾病的遗传基础与免疫机制。文章聚焦人类白细胞抗原（HLA）区域基因（如HLA-DRB1 * 03、*04）、环境暴露（如金属颗粒、二氧化硅）与免疫失调（如Th1/Th17反应、巨噬细胞代谢重编程）的交互作用，提出“暴露组（exposome）”新视角，并强调肉芽肿形成中先天免疫细胞训练性免疫（trained immunity）与代谢异常的核心作用，为精准医学提供新方向。

　　

从基因到肉芽肿：结节病的遗传蓝图

引言

结节病是一种以多器官非坏死性上皮样肉芽肿为特征的系统性炎症性疾病，其发病与遗传易感性、环境因素和免疫调节异常密切相关。近年来，全球流行病学研究显示结节病发病率呈上升趋势，例如英国人群中的患病率显著增长，法国估计为14.8–29.6/10万，哥伦比亚报告12.8/10万，而亚洲人群虽总体发生率较低，但心脏、皮肤和眼等器官受累表型更为常见。值得注意的是，第二代瑞典移民的高风险提示遗传背景可能比环境暴露更具主导作用。

遗传基础：HLA基因为核心，表型与 ancestry 交互作用

结节病具有强烈的遗传倾向，尤其与人类白细胞抗原（HLA）区域密切相关。已知HLA I类与II类基因（如HLA-B、HLA-DRB1 * 03、04、15、*17及HLA-DQB1）在不同人群和临床表型中呈现显著关联。其他易感基因包括BTNL2、NOD2、sACE、NOTCH4、IL-23R、ANXA11等。Blau综合征（早发性结节病）与NOD2突变直接相关。

临床表型异质性与遗传架构差异显著：

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  L?fgren综合征（LS）主要与扩展主要组织相容性复合体（xMHC）遗传变异相关；

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  非L?fgren表型（NLS）则更多涉及经典MHC区域及ANXA11等基因；

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  心脏结节病与特定HLA异二聚体单倍型（如DQA1 * 05:03~DQB1 * 03:01）相关；

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  纤维化表型与MUC5B T等位基因及端粒酶相关基因（如PARN）变异有关。

环境与遗传的交互通过“暴露组（exposome）”概念得以阐释——金属（铍、铝）、二氧化硅、碳纳米颗粒等环境暴露可触发遗传易感个体的肉芽肿形成。此外，生活方式因素（如肥胖）和教育水平（或通过应激与早诊机制）也被识别为风险修饰因子。

多中心大样本研究（如MESARGEN联盟）进一步揭示：

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  欧洲与非洲裔人群中28个易感位点（如C1orf141-LR23R、CCDC88、TYK2）；

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  区域环境因素可影响遗传信号外显（如塞尔维亚队列中HLA-B rs4143332与急性发作相关）；

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  自身免疫共享遗传背景（如“8.1单倍型”在捷克人群中的关联）。

肉芽肿形成的复杂机制：免疫代谢与细胞 reprogramming

结节病肉芽肿由单核细胞、巨噬细胞、CD4⁺ T细胞（尤其Th1与Th17.1亚型）聚集形成。近年研究突破传统免疫范式，提出以下机制：

1. 1.

   先天免疫记忆与代谢重编程：

   单核细胞与巨噬细胞发生表观遗传与代谢改变，导致“适应不良的训练性免疫（maladaptive trained immunity）”，持续促进炎症。脂代谢通路异常（如胆固醇生物合成、SREBP信号）显著上调，伴随SREBF1、HMGCS1、LDLR高表达与中性脂质积聚。

2. 2.

   细胞免疫环路：

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     树突状细胞（DCs）与巨噬细胞呈递抗原，激活CD4⁺ T细胞，分泌IL-12、IL-18、TNF-α，极化Th1/Th17反应（产生IFN-γ、IL-2、IL-17A）；

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     T调节细胞（Tregs）数量增加但功能受损，导致疾病迁延；

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     B细胞与滤泡辅助T细胞（Tfh）支持局部抗体生成；

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     固有淋巴样细胞（ILCs）尤其ILC1s在肉芽肿中富集，分泌LIGHT、CD40L、BAFF等细胞因子促进三级淋巴结构（TLS）形成。

3. 3.

   信号通路与分子介质：

   mTORC1、HIF-1α通路驱动巨噬细胞活化与糖酵解代谢；血清淀粉样蛋白A（SAA）和 pentraxin-3（PTX3）连接先天与适应性免疫，IDO1免疫抑制机制缺失可能导致肉芽肿慢性化。

4. 4.

   纤维化进程：

   约25%患者发展为结节病相关肺纤维化（SAPF），机制涉及持续Th17.1反应、M2巨噬细胞极化、HIF-1α/mTORC1激活及SAA、PAI-1介导的成纤维细胞活化与胶原沉积。

值得注意的是，药物（如TNF抑制剂、干扰素、免疫检查点抑制剂）可诱发“类结节病反应”，其遗传基础尚未明确，但为发病机制研究提供了模型。

临床意义与未来方向

结节病存在局部炎症与全身免疫无能的“免疫悖论”，个体化治疗需靶向关键细胞与通路：

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  针对Th17.1细胞、Treg功能恢复、巨噬细胞代谢干预（如mTOR抑制剂）；

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  生物制剂与免疫疗法（如自身免疫共用方案）的应用前景；

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  纵向免疫谱分析与生物标志物发掘将指导治疗决策。

结论

随着结节病倡导与科研投入增加，其遗传架构、免疫代谢机制及跨种族表型研究取得显著进展。多组学整合与大型联盟合作将推动精准医学发展，最终改善患者预后。