综述：骨髓空泡化到治疗策略：VEXAS综合征管理的范式演变

本综述系统探讨了VEXAS综合征（空泡、E1酶、X连锁、自身炎症和体细胞）这一由UBA1基因获得性突变引发的严重炎症性疾病。文章聚焦其与克隆性造血（CH）、骨髓衰竭和血液恶性肿瘤的关联，深入分析了当前以免疫抑制、低甲基化药物（如阿扎胞苷）及异基因造血干细胞移植（HSCT）为主的治疗策略，并展望了靶向NLRP3炎症小体、蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）等新兴疗法，强调多学科协作与精准医疗在改善患者预后中的迫切性。

　　

The VEXAS experience: clonal hematopoiesis and myeloid neoplasia in immune dysregulation context

VEXAS综合征是一种由UBA1基因体细胞突变引起的成人发病的严重自身炎症性疾病，其病理核心在于泛素-蛋白酶体系统（UPS）的功能失调。该综合征与克隆性造血（CH）和髓系肿瘤的发生密切相关，约30-60%的患者并发骨髓增生异常综合征（MDS）或浆细胞肿瘤。UBA1突变（如p.Met41Thr/Val或剪接位点突变）导致截短的UBA1b蛋白异常胞质定位，引起错误折叠蛋白积累和天然免疫系统持续激活，进而驱动克隆扩增和全身性炎症反应。

Implications of bone marrow vexations in prognosis

骨髓检查显示造血前体细胞（髓系和红系）特征性空泡化是诊断的关键，但空泡化程度与预后无明确相关性。患者总体预后较差，大型回顾性研究显示三年总生存率约为76%，主要死因包括严重感染、血栓形成和进行性血细胞减少。基因型与表型之间存在潜在关联，例如腺苷化域（AAD）突变（如p.Ser56Phe）可能与红系增生和溶血性贫血相关。

Treatment approaches for VEXAS syndrome patients

目前尚无标准化治疗方案，治疗需个体化。糖皮质激素虽可短期缓解症状，但长期使用受限。免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、霉酚酸酯）和生物制剂（TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂）疗效不一。低甲基化药物如阿扎胞苷具有双重作用，既可减少突变克隆又能控制炎症。JAK抑制剂（如鲁索替尼）和IL-6抑制剂（如托珠单抗）在部分患者中显示出一定效果。

Targeting immune systems and inflammatory cascade

针对异常激活的炎症通路是治疗重点。NLRP3炎症小体抑制剂（如IL-1β抑制剂阿那白滞素、IL-6抑制剂）和蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）通过靶向UPS缺陷和蛋白稳态失衡，展现出治疗潜力。这些药物可抑制过度炎症反应并减少突变细胞存活。

Methods of treatment for patients with transplant-eligible VEXAS syndrome

异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前唯一可能治愈的方法，尤其适用于伴有严重血细胞减少或血液恶性肿瘤的年轻患者。但因其毒性较大，应用受限。降低强度预处理方案可能改善移植安全性，患者选择需综合评估年龄、并发症和疾病活动度。

In VEXAS, focusing on particular inflammasome components may have therapeutic advantages

研究证实UBA1突变导致NLRP3炎症小体调控异常，引起IL-1β和IL-6过度产生。靶向这些细胞因子或炎症小体本身（如使用NLRP3抑制剂）可阻断炎症 cascade，为治疗提供新方向。

Conclusion

VEXAS综合征体现了克隆性造血与自身炎症的交叉，其管理需要血液科、风湿科和遗传学家多学科协作。当前治疗手段仍面临毒性大和疗效不完全的挑战。

Future directions should prioritize

未来研究应聚焦于：靶向治疗（NLRP3抑制剂、蛋白酶体调节剂、基因编辑）；生物标志物开发（血清泛素、HMGB1、髓系来源囊泡）；优化HSCT方案（降低强度预处理、改进患者选择）；以及开展前瞻性临床试验以建立循证治疗指南。