综述：胰腺神经内分泌肿瘤细针穿刺活检：陷阱、风险与挑战

本文系统剖析了胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）的临床病理学特征与诊断挑战，重点探讨细胞学（"椒盐样"染色质、浆细胞样形态）与组织学（器官样排列、梁状/实性结构）特点，强调分级系统（Ki-67指数/核分裂像）对预后判断的关键作用，并指出分子特征（DAXX/ATRX突变）与诊断争议（WHO分类更新至"恶性"范畴）的临床意义。

　　

引言与临床影像学特征

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）起源于胰腺胰岛细胞，直径≥5毫米（更小者称为神经内分泌微肿瘤）。可分为功能性（引发临床综合征）和非功能性（无综合征但恶性潜能更高）两类。功能性判定需基于临床表现而非免疫组化染色结果。非功能性肿瘤占多数，多通过影像学偶然发现，也可因占位效应或转移症状就诊。

胰岛素瘤（最常见类型）

临床表现为低血糖症，患者多为60岁以上人群。常与多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）或胰岛素瘤病相关，肿瘤多呈多发性。平均尺寸通常小于非功能性神经内分泌肿瘤（＜2厘米，＞3厘米者转移率升高）。

胃泌素瘤

好发于小肠而非胰腺，尤其多见于MEN1患者。引发高胃泌素血症导致卓-艾综合征（高胃酸分泌、十二指肠溃疡、胃食管反流病、胃内分泌细胞增生）。

预后数据

神经内分泌肿瘤的恶性潜能难以预估。WHO最新数据（1973-2004年2158例患者）显示5年、10年和20年生存率分别为33%、17%和10%，44%患者就诊时伴有淋巴结转移，60%存在远处转移。基于SEER数据库的最新研究（2000-2016年8944例患者）显示局部、区域和转移性疾病的5年总生存率分别为83%、67%和28%。

细胞学特征

肿瘤细胞黏附性差，涂片常呈现高细胞密度，含大量单个细胞和松散细胞簇（图1a, b）。细胞小至中等大小，形态单一，核偏心呈圆形至卵圆形，核膜光滑，染色质呈粗颗粒状（"椒盐样染色质"）。胰腺病例常见单个核仁，但不应呈现显著增大或樱桃红色等异型特征。细胞质中等量，细腻颗粒状，常见浆细胞样形态。值得注意的是，细胞学样本中可能出现人工假象（细胞核拉长、染色质粉碎），需避免误判为高级别肿瘤。

组织学特征

低倍镜下可见多种生长方式：梁状（图2，图3c, d）、实性（图2a）、巢状（图2b, d）、导管-胰岛型（图3a）和腺样结构最常见，多数肿瘤混合多种模式。常见玻璃样变性，偶见淀粉样沉积（多见于胰岛素瘤，图4d）。高分化PanNETs罕见真正肿瘤性坏死，但可见细胞脱落伴囊性变。肿瘤细胞通常形态单一，核圆形伴典型"椒盐样"染色质，核仁不明显。

预后较差型："代谢细胞型"

透明细胞/富脂型：多边形细胞含大量透明/泡沫状胞质，常见脂质微泡将核挤压至边缘。细胞核小且固缩，核膜不规则（葡萄干样），核仁显著，缺乏典型神经内分泌特征（图4a）。细胞巢被胶原间质分隔，常伴VHL或MEN1突变，也可为散发性病例，需通过染色证实诊断。

低侵袭型："成熟细胞型"

奇异型/多形性：呈现显著退行性异型性（又称"奇异改变"、"内分泌异型性"或"陈旧性改变"），细胞核巨大深染、多分叶状，染色质模糊。通常核分裂率/分级较低，若核分裂率高需排查其他病因。

副神经节瘤样模式：呈副神经节瘤样结构，由小而边界清晰的紧密细胞团（zellballen）和纤细纤维间隔构成，间质含薄壁血管。细胞形态单一，胞质嗜酸性颗粒状，核圆形伴典型神经内分泌染色质。

免疫组化特征

与其他部位高分化神经内分泌肿瘤（WD-NETs）一致，PanNETs表达突触素（Synaptophysin，敏感性高且弥漫强阳性，图1，图5d）和嗜铬粒蛋白（Chromogranin，特异性高但呈弱灶性阳性）。INSM1作为新兴广谱神经内分泌标志物表现优异。CD56、CD57和NSE等标志物因特异性不足不被推荐使用。特定激素（胰岛素、胰高血糖素等）染色可用于功能性亚型鉴定，但需注意非功能性肿瘤也可能表达这些激素。

鉴别诊断

胰腺肿瘤形态学谱系宽广，需鉴别的疾病范围广泛，包括腺泡细胞癌、实性假乳头状肿瘤、胰腺导管腺癌等。

分级系统

分级对预后评估和治疗决策至关重要。通过核分裂像计数和Ki-67指数测定实现（后者重复性更优），两者均需报告并按较高分级定级。分级应在热点区域（最高增殖活性区）进行。针芯活检分级有效性已获认可（可能存在低估风险），但需确保足够样本量（建议＞2000个细胞）。现行WHO分级标准：G1（Ki-67≤3%，核分裂像＜2/2mm²）、G2（Ki-67 3-20%，核分裂像2-20/2mm²）、G3（Ki-67＞20%，核分裂像＞20/2mm²）。

分子特征

PanNETs常见DAXX/ATRX突变（40-50%），约40%病例存在MEN1基因体细胞失活。DAXX/ATRX突变型预后较差，生存期缩短。约15%病例出现mTOR通路异常（PTEN、TSC2突变）。值得注意的是，胰腺神经内分泌癌（PanNEC）更常携带TP53、RB1、KRAS和CDKN2A等高风险基因突变，而非PanNETs特征性突变模式。

学术争议

在最新WHO胰腺细胞病理报告系统（"WHO系统"）中，PanNETs被归类为"恶性"肿瘤，而此前巴氏细胞病理学会指南将其划为"肿瘤性病变：其他"类别。这一重大分类调整引发学界讨论，因现有系统承认"术语选择可能受治疗规范影响而非纯粹生物学行为驱动"。

结论

PanNETs是具有高度形态学异质性和临床行为谱系（从惰性到高侵袭性）的肿瘤。病理医师的核心任务在于识别侵袭性亚型、高风险特征以及向神经内分泌癌转化区域，并通过精确分级实现风险分层。鉴于病理诊断对临床管理的决定性影响，诊断准确性及其提供的风险分层信息具有至关重要的临床意义。