GLP-1受体激动剂对中度心血管风险2型糖尿病患者心血管结局的比较效果研究：一项目标试验仿真分析

本研究针对中度心血管风险的2型糖尿病（T2D）患者，比较了四种GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）的心血管效果。通过仿真目标试验设计，利用大规模医疗理赔数据，发现索马鲁肽（semaglutide）和利拉鲁肽（liraglutide）在降低主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡率方面优于杜拉鲁肽（dulaglutide），为临床药物选择和医保决策提供重要依据。

　　

在糖尿病治疗领域，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）已成为2型糖尿病（T2D）患者血糖管理、体重控制和心血管风险降低的重要选择。自2005年首个GLP-1RA药物艾塞那肽（exenatide）获批以来，这类药物的处方量急剧增加。多项随机对照试验已证明杜拉鲁肽（dulaglutide）、利拉鲁肽（liraglutide）和索马鲁肽（semaglutide）相比安慰剂能够带来心血管获益。然而，这些试验主要针对已确诊心血管疾病（CVD）或高风险患者，而大多数T2D患者实际上处于中度心血管风险水平。更重要的是，目前缺乏不同GLP-1RA药物之间的头对头比较研究，无法确定这些有益效果是类别效应还是特定药物更具优势。这种证据空白导致患者和临床医生通常只能根据保险偏好选择药物，而支付方的决策又受到疗效、安全性和制造商回扣等多重因素影响。

为了解决这一临床困境，研究人员开展了一项大规模目标试验仿真研究，比较了四种GLP-1RAs（杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽和索马鲁肽）在中度心血管风险T2D患者中的心血管效果。该研究近期发表在《Diabetes Research and Clinical Practice》上，为临床决策提供了重要的实证依据。

研究采用了多项关键技术方法：利用OptumLabs?数据仓库（OLDW）与Medicare理赔数据的链接数据库，构建了2014-2021年间首次使用GLP-1RAs的患者队列；采用机器学习驱动的SuperLearner集成算法计算倾向评分，并通过逆概率处理加权（IPTW）平衡组间差异；使用Cox比例风险模型评估主要结局（MACE）和次要结局（包括扩展MACE、全因死亡率等）的风险比；还进行了治疗中断和添加其他药物的敏感性分析，以及使用阑尾炎住院和结肠镜检查作为伪造终点评估未测量混杂因素的影响。

研究结果

研究人群与基线特征

研究最终纳入了81,185名中度心血管风险的T2D成人患者，其中杜拉鲁肽36,177人、艾塞那肽4,813人、利拉鲁肽7,274人、索马鲁肽32,921人。经过IPTW加权后，各组患者在人口统计学、临床合并症和用药情况等方面达到了良好平衡，所有协变量的标准化均数差（SMD）均≤0.10，确保了组间可比性。

主要心血管结局

中位随访时间约为2年（648-687天）。结果显示，与杜拉鲁肽相比，索马鲁肽与较低的MACE风险相关（HR 0.85，95%CI 0.78–0.93），扩展MACE风险（HR 0.92，95%CI 0.87–0.96），全因死亡率（HR 0.81，95%CI 0.71–0.92），急性卒中（HR 0.82，95%CI 0.70–0.97）和血运重建（HR 0.93，95%CI 0.88–0.99）。利拉鲁肽也与较低的MACE风险（HR 0.84，95%CI 0.72–0.97）和全因死亡率（HR 0.79，95%CI 0.64–0.99）相关。各组在急性心肌梗死（MI）和心衰住院（HHF）风险方面无显著差异。

预测概率与累计发生率

治疗1年后，索马鲁肽和利拉鲁肽组患者的MACE发生率为1.6%，艾塞那肽为1.7%，杜拉鲁肽为1.9%。至3年时，这些比例分别上升至5.8%（利拉鲁肽）和6.9%（杜拉鲁肽）。需要急诊或住院治疗的严重低血糖事件在各组中均较少见，1年时发生率约为0.1%，3年时升至0.4-0.5%。

敏感性分析与伪造终点

敏感性分析结果显示，当考虑治疗中断或添加其他药物时，索马鲁肽相对于杜拉鲁肽的优势仍然存在。伪造终点分析未发现组间在阑尾炎住院或结肠镜检查方面存在差异，支持研究结果不受未测量混杂因素影响。

讨论与结论

本研究首次直接比较了四种常用GLP-1RAs在中度心血管风险T2D患者中的心血管效果。研究发现索马鲁肽和利拉鲁肽在降低MACE和全因死亡率方面表现最优，而杜拉鲁肽的获益相对较小。这些发现与先前各药物与安慰剂比较的心血管结局试验（CVOTs）结果一致，其中索马鲁肽显示出的风险降低幅度最大（HR 0.74），其次是利拉鲁肽（HR 0.87）和杜拉鲁肽（HR 0.88）。

值得注意的是，艾塞那肽与杜拉鲁肽相比无显著差异，这一发现与EXSCEL试验结果不同，可能源于该试验中安慰剂组开放标签使用了其他具有心血管获益的药物，从而稀释了治疗效果。事后分析调整这些因素后，艾塞那肽显示出与利拉鲁肽相似的获益程度。

研究的实际意义在于：首先，尽管绝对风险差异较小，但应优先确保中度心血管风险患者使用GLP-1RAs而非DPP4抑制剂或磺脲类药物进行心血管风险降低；其次，在药物短缺或成本考虑时，可用利拉鲁肽和艾塞那肽（已有仿制药）替代索马鲁肽；最后，支付方可依据这些证据优化药品 formulary 设计。

然而，研究也存在一定局限性：无法完全排除未测量混杂；缺乏实验室数据（如HbA_1c、体重等）；以及将不同剂型药物合并分析可能掩盖 formulation 特异性效果。

总之，这项全国性目标试验仿真研究表明，在GLP-1RAs类药物中，索马鲁肽和利拉鲁肽对中度心血管风险T2D患者的心血管保护作用最为显著。这些来自真实世界实践的证据填补了重要知识空白，指导临床选择最佳GLP-1RA药物以降低MACE和全因死亡率风险。