血糖控制状态与早发性及晚发性痴呆风险的关联：一项基于人群的队列研究

本研究基于英国生物银行大样本队列，探讨了血糖控制状态与早发性痴呆（EOD）和晚发性痴呆（LOD）发病风险的关联。研究发现，糖尿病患者中糖化血红蛋白（HbA1c）＜7%者EOD风险降低47%，LOD风险降低17%，且痴呆无病生存期延长达3.2年。抑郁发作介导了18.8%（EOD）和7.8%（LOD）的关联。研究提示严格控制血糖可显著降低痴呆风险并改善脑结构指标，为糖尿病早期干预提供重要依据。

　　

在全球疾病负担不断加重的背景下，痴呆已成为导致死亡和残疾的重要疾病。尽管传统上痴呆被认为是一种好发于65岁以上的慢性疾病（即晚发性痴呆，LOD），但近年来早发性痴呆（EOD，指65岁前发病）的患者数量正在迅速上升，成为一个新的全球健康挑战。与LOD相比，EOD在流行病学特征和风险因素上存在明显差异，例如低社会经济地位对EOD风险的影响更为显著，而高龄对EOD的影响则较弱。然而，目前大多数研究和预防策略仍集中于LOD，对EOD的关注明显不足。

高血糖和糖尿病已被多项研究证实与认知功能加速衰退及痴呆风险升高相关。理想的血糖控制水平被认为是降低痴呆风险的重要手段。美国糖尿病协会（ADA）建议将糖化血红蛋白（HbA1c）控制在＜7%（53 mmol/mol）以内，已有研究显示这一控制目标对预防痴呆具有保护作用。近期还有研究发现，2型糖尿病患者中长期血糖控制状态与较低的痴呆风险相关。不过，这些研究大多关注整体痴呆或仅LOD，尚未有研究系统探讨血糖控制目标分别与EOD和LOD风险的前瞻性关联。此外，脑结构磁共振成像（MRI）指标可作为痴呆发病和神经病理改变的早期标志物，但以往研究很少将这些指标纳入分析。另一方面，糖尿病患者发生抑郁障碍的风险较高，而抑郁又是痴呆的已知危险因素，但目前尚不清楚抑郁发作在血糖水平与痴呆发病关联中的中介作用。

为此，研究人员开展了一项基于英国生物银行（UK Biobank）的大规模人群队列研究，旨在评估血糖控制状态与EOD、LOD发病风险的前瞻性关联，并进一步探讨其与痴呆无病生存期、脑MRI结构指标的关系。研究还检验了抑郁发作在其中的中介作用，以及痴呆遗传易感性对上述关联的修饰效应。该研究最终发表于《Diabetes Research and Clinical Practice》。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：基于UK Biobank的286,743名（平均年龄51.5岁）和330,103名（平均年龄60.7岁）参与者数据，分别分析EOD和LOD；通过Cox比例风险模型估计风险比（HR），使用Poisson回归计算发病率；采用多状态模型和Gompertz分布估计痴呆无病生存期；利用线性回归分析脑MRI指标；通过反事实框架下的中介分析探讨抑郁发作的中介效应；还计算了痴呆的遗传风险评分（GRS）以分析基因-环境的交互作用。

4. Associations between glycemic control with early and late-onset dementia

结果显示，在中位随访13.81年期间，共记录了529例EOD和6456例LOD事件。与HbA1c ≥ 7%的糖尿病患者相比，HbA1c < 7%者的EOD风险降低47%（HR 0.53），LOD风险降低17%（HR 0.83）。暴露-反应关系分析显示，HbA1c与LOD之间存在显著非线性关联，而与EOD的关联更强。变量重要性分析表明，血糖控制在EOD预测中排名第4，在LOD预测中也居于前列。

4.1. Dementia-free life expectancy in diabetes individuals by glycemic control

进一步分析发现，50岁男性糖尿病患者中，HbA1c < 7%者的痴呆无病生存期为25.2年，较HbA1c ≥ 8%者延长3.2年；女性中相应延长3.1年。即使血糖控制较宽松（HbA1c 7%至<8%），男性和女性的痴呆无病生存期仍分别延长2.2年和2.6年。

4.2. Associations between glycemic control with brain MRI structure measures

脑结构分析显示，与血糖控制较差者相比，控制良好者的灰质、外周皮质灰质和全脑体积更大，而白质高信号体积更小。白质体积与血糖控制之间的关联则不显著。

4.3. Mediation effect of incident depressive episode

中介分析表明，血糖控制状态与抑郁发作风险显著相关。抑郁发作在血糖状态与EOD关联中的中介比例为18.8%，在与LOD关联中为7.8%。

4.4. Interactions between dementia genetic predisposition and glycemic control

研究还发现，在低遗传风险的个体中，良好的血糖控制与EOD和LOD风险降低的关联更为明显，且与LOD的风险降低存在显著的交互作用。

4.5. Sensitivity analyses

敏感性分析显示，在调整竞争风险、采用ADA血糖控制标准、控制糖尿病药物使用和病程等变量后，主要结果未发生显著改变。E值分析提示观察到的关联具有较强的稳健性。

5. Discussion

本研究首次系统探讨了血糖控制状态与EOD和LOD发病的前瞻性关联，并揭示了抑郁发作的中介作用及遗传背景的修饰效应。结果显示，严格的血糖控制（HbA1c < 7%）与 nearly 50%的EOD风险降低和17%的LOD风险降低相关；即使在糖尿病前期的个体中，也观察到显著的痴呆风险降低。此外，良好的血糖控制还与更长的痴呆无病生存期和更优的脑结构指标相关。

这些发现具有重要的临床与公卫意义。一方面，强调了在糖尿病患者和糖尿病前期个体中建立严格血糖控制目标的重要性，通过药物和非药物干预实现理想血糖水平，有助于预防早发痴呆、延长健康寿命。另一方面，研究支持将抑郁障碍的常规筛查纳入糖尿病管理，作为评估后续痴呆风险的替代指标，从而为早期干预提供新方向。

研究的优势包括大样本、长期随访、多维度结局评估（包括脑MRI指标和生存期分析）以及多种敏感性分析支持结果的稳健性。局限性主要在于痴呆病例可能被低估、缺乏重复HbA1c检测数据、样本以白人为主以及残留混杂的可能性。未来需在更多样化人群中开展进一步研究，并纳入纵向血糖变异指标，以更全面评估血糖控制对痴呆风险的长期影响。

综上所述，这项研究为血糖管理与痴呆预防提供了高级别证据，尤其凸显了血糖控制对早发性痴呆的显著保护效应及其潜在机制，对临床实践和公共卫生策略制定具有重要指导意义。