欧洲与澳大利亚HIV感染者使用拉替拉韦对比其他整合酶链转移抑制剂的死亡率前瞻性多中心研究

本刊推荐：针对既往研究提示拉替拉韦（RAL）与较高死亡风险的争议，RESPOND联盟开展多中心前瞻性队列研究，纳入20349例首次启用INSTI的HIV感染者。研究发现经逆概率治疗加权（IPTW）校正后，RAL组与其它INSTI组全因死亡率无显著差异（HR 1.13, 95%CI 0.93-1.34），表明初始关联可能源于适应症混杂和通道偏倚。

　　

在抗逆转录病毒治疗（ART）领域，整合酶链转移抑制剂（INSTI）已成为当代HIV治疗的核心方案。拉替拉韦（RAL）作为首个问世的INSTI药物，虽不再是一线首选，仍在特定人群（如存在药物相互作用风险、肾功能不全或妊娠期患者）中具有重要临床价值。然而近年来关于RAL安全性的争议不断——多项观察性研究提示使用RAL可能与较高的全因死亡率相关，但缺乏合理的生物学机制解释，且不同研究结论存在矛盾。这种争议背后可能隐藏着深刻的流行病学问题：是药物本身存在风险，还是因临床用药偏好导致的适应症混杂（confounding by indication）和通道偏倚（channelling bias）扭曲了真实效应？

为解答这一关键问题，国际传染病队列联盟（RESPOND）开展了一项大规模前瞻性研究，成果发表于《eClinicalMedicine》。该研究通过严谨的统计学方法控制基线混杂因素，首次系统评估了RAL与其他INSTI药物的死亡率差异，为临床实践提供了重要循证依据。

研究主要采用多中心前瞻性队列设计，数据来自欧洲和澳大利亚17个队列的40371例HIV感染者，最终纳入20349例首次启用INSTI的患者。关键技术方法包括：1）基于协变量平衡倾向评分（CBPS）计算逆概率治疗权重（IPTW）；2）Cox比例风险模型比较死亡率差异；3）LASSO回归筛选预测变量；4）年龄标准化死亡率计算采用Dobson法；5）所有临床终点事件均经过中心化验证。

研究结果方面：

【描述性死亡率估计】结果显示，938例（4.6%）患者在94677人年随访期间死亡。未校正分析中RAL组粗死亡率显著较高（12.9/1000人年 vs 其他INSTI组9.1/1000人年），年龄调整后风险比（aHR）达1.43（95%CI 1.25-1.65）。

【IPTW死亡率估计】经IPTW加权后，两组间75个基线特征中96%实现平衡。加权Cox回归显示RAL与死亡率无显著关联（HR 1.13, 95%CI 0.94-1.34），ART初治亚组分析结果一致（HR 1.23, 0.71-2.12）。

【启用RAL的预测因素】多因素logistic回归揭示，妊娠状态（aOR 3.87）、终末期肾病（ESRD）（aOR 2.58）、丙型肝炎阳性（aOR 2.07）、基线化疗（aOR 1.58）和心血管疾病（CVD）（aOR 1.58）是预测启用RAL的强因素。较高HIV病毒载量（>100000 copies/mL vs ≤50：aOR 1.27）同样与RAL使用相关。

【敏感性分析】在4604例ART初治患者中，IPTW校正后同样未发现显著差异。此外，RAL组换药时间显著早于其他INSTI组（中位时间3.66年 vs 5.77年）。

研究结论与讨论部分指出，本研究通过全面控制基线混杂因素，首次证实RAL与其他INSTI的死亡率差异主要源于适应症混杂而非药物本身安全性问题。特别值得注意的是，终末期肾病（ESRD）患者更可能选择RAL（因无需剂量调整），而该人群本身具有高死亡风险；同样，接受化疗者偏好RAL（因药物相互作用少），妊娠妇女和HCV感染者更多使用RAL，这些群体都存在特定的健康风险。这种临床用药的"通道效应"导致RAL组聚集了更多高危患者，从而在粗分析中呈现虚假的死亡率关联。

研究的核心意义在于：一是为RAL的安全性提供了迄今最有力的循证证据，缓解了临床用药顾虑；二是展示了高级统计方法在观察性研究中的关键价值，提示未来药物安全性研究必须充分控制适应症混杂；三是揭示了HIV治疗中"通道偏倚"的普遍存在，为优化临床决策模式提供参考。尽管研究仍存在未测量混杂的可能性，但其大样本量、多中心设计和严谨分析方法为结论提供了坚实支撑。最终表明，在充分控制基线特征后，RAL与其他INSTI药物的全因死亡率无显著差异，既往报道的关联很可能源于混杂偏倚。