Luvometinib治疗组织细胞肿瘤的II期研究：高缓解率与可控安全性彰显MEK抑制潜力

针对MAPK通路突变的组织细胞肿瘤缺乏有效靶向治疗，本研究开展Luvometinib（新型MEK1/2抑制剂）单臂多中心II期试验。结果显示ORR达82.8%，12个月PFS率74.4%，且安全性可控。该研究为不同基因型组织细胞肿瘤患者提供了新的治疗选择。

　　

在血液系统疾病领域，组织细胞肿瘤是一组罕见的异质性疾患，其特征是巨噬细胞、树突状细胞或单核细胞来源的细胞在各种组织和器官中异常积累和浸润。这类疾病包括朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)、Erdheim-Chester病(Erdheim–Chester disease, ECD)、幼年性黄色肉芽肿(juvenile xanthogranuloma, JXG)、Rosai-Dorfman病(Rosai–Dorfman disease, RDD)等多种亚型。值得注意的是，LCH作为最常见的亚型，在儿童中的发病率约为每百万人5-9例，而在成人中仅为每百万人1-2例，凸显了其罕见病的特性。

在分子水平上，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路的基因突变是组织细胞肿瘤的一个显著特征。MAPK通路调控细胞生长、分化和存活，该信号通路的持续激活导致肿瘤细胞增殖和凋亡抵抗。大约50-55%的LCH或ECD病例存在BRAF突变，而MAPK通路中其他基因的突变在1-30%的病例中被发现。

尽管针对MAPK通路节点的治疗在临床试验中显示出良好前景，如BRAF激酶抑制剂vemurafenib在携带BRAF突变的LCH或ECD患者中表现出临床活性，MEK1/2抑制剂cobimetinib也在不同基因型的组织细胞肿瘤中引发肿瘤反应，但全球范围内患者获得这些靶向治疗的机会仍然有限。特别是vemurafenib和cobimetinib虽已获得美国FDA批准用于治疗携带BRAF突变的ECD患者和不同基因型的组织细胞肿瘤患者，但其他地区的患者仍无法获得这些靶向治疗。

Luvometinib是一种高效、选择性的MEK1/2抑制剂，通过阻断MAPK信号传导来抑制肿瘤生长。临床前研究表明，luvometinib通过结合ATP(三磷酸腺苷)形成MEK酶-ATP三元复合物，类似于trametinib的作用机制。晶体结构分析表明，trametinib的结合口袋是由RAS激酶抑制因子(kinase suppressor of RAS, KSR)-MEK相互作用界面形成的。此外，luvometinib能够捕获所有关键变异结合位点的"热点"，表明其通过高效结合具有双重MEK1/2抑制剂的潜力。

本研究采用了一项单臂、开放标签、多中心II期研究设计，在中国的7个研究中心进行。研究纳入了年龄>16岁、经组织学确诊的治疗初治或复发/难治性LCH、ECD和其他组织细胞肿瘤患者。所有患者接受口服luvometinib 8 mg，每日一次，28天为一个治疗周期，直至疾病进展、死亡、出现不可接受的毒性、撤回同意或研究结束。

肿瘤评估采用18-F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(¹⁸FDG-PET)/计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)/CT进行。由独立评审委员会(independent review committee, IRC)和研究者根据PET反应标准(PET response criteria, PRC)和RECIST 1.1标准评估肿瘤反应。主要终点是IRC根据PRC评估的总体缓解率(overall response rate, ORR)，定义为达到完全代谢缓解(complete metabolic response, CMR)和部分代谢缓解(partial metabolic response, PMR)的患者比例。

2022年6月27日至2024年2月2日期间，共纳入30例患者，中位随访时间为16.2个月。在29例可评估患者中，22例(75.9%)为LCH，3例(10.3%)为ECD，4例(13.8%)为其他亚型。大多数(86.2%)患者既往接受过系统性抗癌治疗，27.6%的患者接受过≥3线治疗。89.7%的患者存在多种MAPK通路突变，涉及BRAF(17.2%)、BRAF(34.5%)、BRAF融合(10.3%)、ARAF(3.4%)和MAP2K1(24.1%)等基因。

研究结果显示，IRC评估的PRC ORR为82.8%(95% CI, 64.2–94.2)，其中14例(48.3%)达到CMR，10例(34.5%)达到PMR。中位缓解时间(time to response, TTR)为2.9个月，中位缓解持续时间(duration of response, DOR)尚未达到。6个月DOR率为100%，12个月无进展生存(progression-free survival, PFS)率为74.4%。亚组分析显示，luvometinib在不同肿瘤亚型和基因型中均表现出抗肿瘤活性：LCH患者的ORR为81.8%，ECD患者为100%；携带BRAF突变(包括BRAF、BRAF和BRAF融合)患者的ORR为94.4%。

安全性方面，所有30例(100.0%)患者均经历了至少一次治疗期间出现的不良事件(treatment-emergent adverse event, TEAE)。最常见的TEAEs(≥30%)包括上呼吸道感染(50.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高(40.0%)、毛囊炎(36.7%)、皮疹(36.7%)、COVID-19(33.3%)、外周水肿(33.3%)和腹泻(33.3%)。13例(43.3%)患者报告了≥3级TEAEs，其中毛囊炎(10.0%)、高甘油三酯血症(10.0%)和肌酸磷酸激酶升高(6.7%)在多例患者中发生。未发生导致治疗终止的TEAEs。

探索性生物标志物分析发现，44.8%的患者在基线时外周血无细胞DNA(cell-free DNA, cfDNA)中检测到MAPK通路基因突变。接受luvometinib治疗6个周期后，69.2%的患者cfDNA中突变等位基因频率(variant allele frequency, VAF)显著降低，23.1%的患者突变未检测到，这与确认的最佳临床反应一致(ORR, 92.3%)。

本研究证实了luvometinib在组织细胞肿瘤成人患者中的疗效和可控的安全性特征。值得注意的是，大多数入组患者为LCH，解决了这一在既往研究中代表性不足的亚型的关键证据缺口。与既往MEK或BRAF抑制剂研究相比，本研究中由IRC而非研究者进行的评估增加了研究结果的可靠性。

luvometinib的临床活性在不同亚型和基因型中均被观察到。肿瘤缓解在大多数患者中持续存在。IRC评估的PRC中位PFS尚未达到，6个月和12个月PFS率分别为86.2%和74.4%。疗效分析集中无患者死亡。

本研究入组了经过重度预治疗的组织细胞肿瘤患者群体，其中LCH为主要亚型。与cobimetinib的II期试验相比，本研究纳入了更多样化的组织学和分子亚型患者，LCH为主要亚型。此外，27.6%的可分析疗效患者接受过≥3线既往治疗，75.9%既往接受过化疗，表明这是一个难治的患者群体。

luvometinib的临床活性在各种基因型中均被观察到。结果显示，携带BRAF突变的患者对luvometinib表现出良好的反应，所有组的ORR per PRC为94.4%，包括BRAF、BRAF或BRAF融合患者。luvometinib在BRAF突变患者中的抗肿瘤活性与BRAF抑制剂vemurafenib相当。

值得注意的是，既往接受BRAF抑制剂治疗的两例患者均对luvometinib产生反应，表明luvometinib可能能够克服肿瘤对BRAF阻断的耐药性。此外，除BRAF或MAP2K1外的突变患者也对luvometinib表现出良好反应(ORR, 100%)。

本研究中另一个观察结果是，在5例携带MAP2K1或MAP2K1突变的患者中，仅2例对luvometinib有反应，ORR为40%，低于总体ORR。从理论上讲，MAP2K1突变作为RAF非依赖性突变(III类变异)，天然对所有变构MEK抑制剂耐药。携带这类突变患者较低的反应与既往研究一致，尽管需要进一步研究来确认MAP2K1 III类突变作为组织细胞肿瘤患者对MEK抑制剂耐药驱动因素的作用。

luvometinib表现出良好的安全性特征，皮肤和胃肠道毒性发生率相对较低，且 notably 未出现通常与MEK抑制剂相关的眼部不良事件。试验期间未发生导致治疗终止的TEAEs。luvometinib的安全性特征与MEK抑制剂报告的不良事件类别基本一致。

值得注意的是，luvometinib最常见的皮肤毒性皮疹的发生率为36.7%，远低于cobimetinib报告的83%。胃肠道毒性包括腹泻(33.3%)、便秘(20.0%)和其他胃肠道事件发生率低于15%；然而，这些发生率低于cobimetinib观察到的情况。MEK抑制剂也可见眼部毒性，cobimetinib治疗患者中6%观察到视网膜静脉阻塞，导致永久治疗终止，而本研究中luvometinib未出现需要关注的相关事件发生。

此外，伴有BRAF的成人发病组织细胞病患者常出现硬化性胆管炎，但本研究中无患者有硬化性胆管炎病史或将其作为不良事件发生。总体而言，luvometinib在组织细胞肿瘤患者中显示出可接受的安全性特征，并且在MEK抑制剂中具有良好的耐受性。

通过对外周血cfDNA的分析，本研究提供了关于luvometinib在不同基因型中的抗肿瘤活性和治疗下基因突变频率变化的额外见解。接受luvometinib治疗后，外周血cfDNA中相关MAPK通路相关基因突变频率显著降低。降低的水平在后续luvometinib治疗中持续维持在检测下限或未检测到。所有患者均获得了显著的临床获益，评估为CMR、PMR或稳定代谢反应。

此外，我们的数据表明基线和治疗6个周期后的cfDNA水平与临床结局相关。治疗期间监测MAPK通路相关突变基因的cfDNA水平可能为治疗反应提供有价值的见解。

本研究存在几个局限性：首先，研究设计为单臂，因为全球范围内组织细胞肿瘤患者缺乏标准护理方案；其次，试验仅在中国人群中进行，限制了证据对其他种族或人群的普适性；第三，除LCH外，仅有少数ECD和其他组织细胞肿瘤患者；最后，当前研究的随访时间相对较短。随着更长的随访时间，成熟的中位PFS和OS数据将在未来更新。

综上所述，本研究证明luvometinib在不同亚型和基因型的组织细胞肿瘤患者中产生了持久反应，且安全性特征可控。临床结果表明，luvometinib可能成为组织细胞肿瘤患者的替代选择，无论疾病亚型如何。这项重要研究成果发表在《eClinicalMedicine》期刊上，为组织细胞肿瘤的精准治疗提供了新的证据和支持。