抗结核治疗对γ-干扰素释放试验阳性不明原因葡萄膜炎的疗效与安全性：一项单盲单中心2期随机对照试验

为解决不明原因葡萄膜炎伴IGRA阳性患者的治疗困境，研究人员开展了一项单盲单中心2期RCT，比较ATT联合全身糖皮质激素与单用激素的疗效。结果显示ATT组6个月时完全缓解率达81.1%（vs. 51.3%），复发风险显著降低（HR 0.20）。该研究为高结核负担地区此类患者的治疗策略提供了首个RCT级别证据。

　　

在眼科疾病领域，葡萄膜炎(uveitis)是一组由感染性或非感染性因素引起的眼内炎症性疾病的总称，目前已知有超过30种疾病与其相关。然而令人困扰的是，超过三分之一的临床葡萄膜炎病例无法明确病因，被归类为"不明原因葡萄膜炎"或特发性葡萄膜炎。在临床实践中，葡萄膜炎通常被视为感染性疾病直到被证明否则，这就需要通过各种诊断测试和多学科会诊进行系统调查。

在感染性葡萄膜炎的各种病因中，结核病(TB)始终是一个必须考虑的因素。根据世界卫生组织(WHO)2024年的报告，印度尼西亚的结核病发病率为每10万人口387例，使该国成为全球结核病负担第二高的国家。在印度尼西亚等高发病率国家，与活动性全身结核病并发的葡萄膜炎占新转诊葡萄膜炎病例的8%。值得注意的是，在不明显因葡萄膜炎患者中，部分患者通过γ-干扰素释放试验(IGRA)或结核菌素皮肤试验(TST)检测显示结核免疫反应阳性。

更令人担忧的是，在我们中心转诊的所有葡萄膜炎患者中，高达40%被分类为不明原因葡萄膜炎伴IGRA阳性。这些患者的临床特征显示，大多数并没有表现出通常与结核相关葡萄膜炎相关的典型表现。重要的是，超过三分之一的患眼在初次就诊时已经被归类为"盲"。在没有活动性结核病的确凿证据情况下，这些患者通常根据"推定"结核病进行经验性治疗，这既反映了诊断的不确定性，也凸显了不可逆视力丧失的严重风险。

在本次试验之前，多项回顾性研究报告了结核性葡萄膜炎的治疗结果，但尚未进行前瞻性试验。诊断结核性葡萄膜炎没有金标准，部分原因是当前眼液聚合酶链反应(PCR)检测在眼液样本中检测结核分枝杆菌(Mtb)基因组的诊断性能不理想。大多数评估治疗效果的研究既包括经证实有活动性全身结核病的葡萄膜炎患者，也包括在排除其他原因后显示结核免疫反应性的患者。

基于这些临床困境和研究空白，来自印度尼西亚大学医学院眼科的研究团队开展了一项开创性的2期随机对照试验，旨在评估抗结核治疗(ATT)对IGRA阳性不明原因葡萄膜炎患者的疗效和安全性。该研究近期发表在《eClinicalMedicine》上，为这一领域的临床实践提供了重要证据。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：单盲随机对照试验设计，使用区块随机化（区块大小为4）将患者按1:1比例分配到ATT组或对照组；通过QuantiFERON TB-Gold Plus (QFT)检测（临界值>0.35 U/mL）确定结核免疫反应性；采用标准化葡萄膜炎命名(SUN)分级系统和国立眼科研究所(NEI)量表评估眼内炎症活动度；通过 Cox比例风险模型和Kaplan-Meier估计量分析葡萄膜炎缓解和复发的时间相关性；使用最后观察值结转(LOCF)和多重插补(MI)方法处理缺失数据。

研究设计与参与者

这项单盲、2期随机对照试验在印度尼西亚雅加达的Cipto Mangunkusumo医院进行。试验旨在评估全疗程ATT是否会增加IGRA阳性的不明原因葡萄膜炎患者完全葡萄膜炎缓解的比例，并降低葡萄膜炎复发风险。

所有新转诊的葡萄膜炎患者在门诊葡萄膜炎诊所接受资格评估。纳入标准包括：1）成年人（年龄≥18岁）新诊断为临床活动性不明原因葡萄膜炎；2）QuantiFERON TB-Gold Plus (QFT)检测结果阳性（>0.35 U/mL）；3）当地居住在雅加达、茂物、德波、坦格朗或勿加西；4）同意在整个监测期间参与研究。

排除标准包括：1）确诊活动性全身结核或与活动性结核患者共同生活；2）HIV阳性状态；3）视力低于手动且眼科检查和超声检查显示有眼球痨迹象；4）肝功能受损或其他全身状况（经内科肺科医生评估）不符合ATT资格；5）怀孕；6）近期使用抗生素（包括ATT）或全身性皮质类固醇（超过8mg泼尼松等效日剂量 within 最近14天）；7）眼液分析检测病原体（包括Mtb）呈阳性的病例；8）临床表现为脉络膜肉芽肿或结核性serpiginous样脉络膜炎(SLC)。

结果

共有76名参与者签署书面知情同意书并随机分组，其中37名分配到ATT组，39名分配到对照组。在ATT组中，4名来自意向治疗(ITT)人群的参与者被排除在符合方案集(PP)分析之外：3名因不遵守ATT方案（定义为错过超过两周的处方药物），1名因严重不良事件调整了ATT方案。在对照组中，9名参与者被排除在符合方案集分析之外：8名选择接受ATT而不是继续仅使用全身性皮质类固醇，1名不遵守皮质类固醇治疗方案。因此，ATT组33名参与者和对照组30名参与者被纳入符合方案集分析。

基线特征在意向治疗人群中各组间平衡。两组中，近半数参与者的葡萄膜炎症状持续时间少于三个月。我们计算了六个月观察期内的累积全身性皮质类固醇摄入量（泼尼松等效量）。ATT组的剂量低于对照组（中位数：0 mg，Q1-Q3：0-1170 mg vs. 3275 mg，Q1-Q3：2445-3960 mg；p < 0.0001）。ATT组中有11名参与者（11/37；29.7%）在随机分组后的前六个月内接受了全身性皮质类固醇。局部类固醇注射（即Tenon囊下曲安奈德）在ATT组的两名患者和对照组的一名患者中各进行了一次。在局部类固醇使用方面，ATT组26名参与者（70.3%）和对照组33名参与者（84.6%）处方了1%醋酸泼尼松龙滴眼液，初始剂量为每天4-6滴。未进行玻璃体内皮质类固醇植入剂或注射。

到六个月时，ATT组37名参与者中有30名（81.1%）实现了完全葡萄膜炎缓解，而对照组39名参与者中有20名（51.3%）实现缓解（相对风险[RR]，1.58；95% CI，1.12-2.23；p = 0.0060）。这些数值代表了LOCF后的观察结果。使用MI方法进行的敏感性分析产生了一致的结果，ATT组显示出更高的缓解几率（比值比[OR]，3.15；95% CI，1.11-8.93；p = 0.0310）。一项仅包括胸部影像学检查结果无异常（即无提示结核感染证据）参与者的额外敏感性分析也显示，ATT组葡萄膜炎缓解的可能性持续高于对照组（26/33，78.8% vs. 19/37，51.4%；RR，1.53；95% CI，1.07-2.20；p = 0.0170）。符合方案集分析显示一致结果（RR，1.53；95% CI，1.06-2.22；p = 0.0150）。

平均达到任何缓解的时间在各组间相当，ATT组估计为3.6个月，对照组为3.0个月（风险比[HR]，0.96；95% CI，0.59-1.58；p = 0.8888）。在ATT组中，没有参与者达到部分葡萄膜炎缓解，而对照组中有8名（20.5%）达到部分缓解，因为他们仍然需要皮质类固醇来维持葡萄膜炎控制。ATT组的无应答葡萄膜炎病例也少于对照组（18.9% vs. 28.2%，p = 0.0040）。

鼓励参与者在六个月终点后继续随访。从随机分组到最后一次门诊就诊的随访时间在ATT组和对照组之间相当（平均随访时间：ATT组13.8个月 vs. 对照组10.2个月，p = 0.1130）。在所有在随访期间任何时间点实现完全葡萄膜炎缓解的参与者中（ATT组34名，对照组24名），ATT组的复发率低于对照组。具体而言，ATT组34名参与者中有2名（5.9%）发生葡萄膜炎复发，而对照组24名参与者中有7名（29.2%）复发（p = 0.0210）。估计的平均复发时间在ATT组为17.7个月，在对照组为14.3个月。这些估计反映了生存曲线下的面积，并受到右删失的影响（HR，0.14；95% CI，0.03-0.69；p = 0.0160）。在符合方案集中进行的额外分析也显示ATT治疗显著降低了葡萄膜炎复发（HR with ATT，0.13；95% CI，0.03-0.65；p = 0.0130）。

在该试验中观察到治疗转换。对照组中八名参与者（8/39，20.5%）转换到ATT组，他们在转换时均患有活动性葡萄膜炎。根据最终接受的实际治疗，将ATT组进一步分为接受ATT联合全身性皮质类固醇的参与者和仅接受ATT的参与者的进一步分层也显示在完全葡萄膜炎缓解后的葡萄膜炎复发方面结果一致。对于眼部结果，在ATT组和对照组之间观察到视力变化和继发性青光眼发生率相当。

不良事件在ATT组13名参与者（35.1%）和对照组5名参与者（12.8%）中报告。在ATT组1名参与者中观察到药物性肝损伤(DILI)。对该参与者进行了密切监测。在内科肺科医生的监督下，停用ATT随后重新开始不含吡嗪酰胺的方案。其他不良事件包括消化不良、尿酸水平升高和超敏反应，所有这些在ATT组中更常见。

讨论与结论

这项2期随机对照试验提供了首个证据，表明对于IGRA阳性的不明原因葡萄膜炎患者，采用ATT的治疗方法比单独使用全身性皮质类固醇更有益。在超过六个月的延长随访期内，ATT治疗组的葡萄膜炎复发或再发率较低。然而，在接受ATT的患者以及接受全身性皮质类固醇的患者中，必须密切监测不良事件。根据我们的发现，我们认为ATT的益处大于风险。

治疗结核免疫反应阳性但没有活动性结核临床体征的不明原因葡萄膜炎患者仍然具有挑战性。临床医生通常不愿意仅根据结核检测阳性就开始ATT，这符合当前的建议。当葡萄膜炎对皮质类固醇无反应或考虑使用生物制剂（如抗TNF治疗）时，这种困境更加突出。然而，在顽固性不明原因葡萄膜炎伴IGRA阳性的病例中，如果未首先开始ATT，开始抗TNF治疗是有问题的，因为活动性结核病的风险显著增加。因此，我们的研究提供证据表明，在这种患者谱系中，初始治疗加入ATT会产生更有利的结果，特别是在高结核病负担环境中。最近的欧洲风湿病协会联盟(EULAR)建议强制要求在开始免疫抑制剂（包括糖皮质激素）之前对自身免疫性炎症性风湿病进行结核病筛查。建议使用ATT，无论是作为预防还是全疗程方案。

虽然ATT在我们的试验中显示出优异的结果，但仍需谨慎解释。当前研究是在印度尼西亚的一个单一中心进行的，那里结核病患病率很高。在高结核病负担环境中，葡萄膜炎是真正肺外结核表现的可能性大于低负担环境。还需要注意的是，本试验中观察到的标准ATT方案的有效性可能部分归因于在我们环境中新诊断的细菌学确诊肺结核患者中多重耐药结核病(MDR-TB)或利福平耐药结核病(RR-TB)比例相对较低（约2-3%），这可以合理地推断到这种情况。接下来，我们观察到，单独使用全身性皮质类固醇而不使用ATT治疗可能导致初始葡萄膜炎缓解（部分或完全）略有加快的趋势，尽管差异无统计学意义。然而，在六个月时，与ATT组相比，该组中能够将治疗逐渐减少到8mg泼尼松当量或每天两滴或更少醋酸泼尼松龙的患者较少。一旦逐渐减少低于这些阈值并实现完全葡萄膜炎缓解，在这个非ATT治疗组中更常观察到葡萄膜炎复发。这表明没有ATT可能无法完全控制眼内炎症，突显了不仅通过葡萄膜炎缓解终点评估治疗结果，而且通过延长随访期内葡萄膜炎复发风险评估的重要性。然而，我们观察到对照组中一半未接受ATT的患者仍然实现了完全葡萄膜炎缓解。此外，ATT治疗后观察到的各种不良事件强调了在整个治疗期间密切监测和随访葡萄膜炎门诊以及内科或肺科医生的必要性。根据我们的发现，我们认为ATT的益处大于风险。然而，在结核病患病率或传播率低的环境中，避免潜在的副作用可能更可取，保留不必要的ATT可能提供更大的益处。因此，我们结果的普遍性在结核病患病率和传播率较低的环境中可能有限。

当前试验有一些局限性。首先，转诊偏倚可能影响我们结果在一般环境中的普遍性，因为试验是在一个单一的三级眼科护理中心进行的。我们旨在通过仅包括之前没有高剂量全身性皮质类固醇或免疫抑制剂（可能改变疾病进展）的患者来最小化这种偏倚。第二，由于FDC ATT没有可用的安慰剂，我们只能进行单盲试验，意味着参与者没有被设盲，也没有使用安慰剂。然而，作为临床分级者确定研究结果的 attending uveitis specialist 是被设盲的；没有包括参与者报告的结果。第三，与内科肺科医生的强制性基线咨询包括关于ATT开始的咨询，这可能部分解释了为什么八名患者退出对照组分配。这个决定也可能受到他们感知的眼科疾病严重程度的影响。因此，我们补充了我们的主要分析与符合方案集分析，以及按最终接受的治疗分析，以评估对我们试验结果的影响。在该试验中，我们无法评估较短时间的ATT（六个月）是否也会导致葡萄膜炎复发减少 compared to 九个月持续时间，因为所有患者最终完成了九个月ATT方案。尽管ATT使用了九个月，但选择六个月作为主要时间点是基于大多数报告的 ocular TB 治疗结果。此外，我们补充了更长的随访期作为次要研究结果（例如，复发）的分析。我们没有对全身性皮质类固醇逐渐减量的速率进行专门分析，这可能影响了结果。在视力结果方面，两种治疗分配之间没有观察到差异；然而，我们没有评估可能与乙胺丁醇使用相关的视神经毒性。

我们试验的一个优势是直接比较ATT和非ATT治疗方法作为IGRA阳性不明原因葡萄膜炎患者的一线选择——这种比较在当前文献中尚未探索和报告。随机化防止了治疗指征偏倚，并避免了已识别和未识别混杂因素的潜在基线不平衡。这很重要，因为先前的观察性回顾性研究可能存在偏倚，特别是在疾病更严重的患者接受ATT的情况下。

我们没有分析该试验中QFT和TST之间的一致性，但我们相信我们的发现在TST是唯一可用的结核免疫反应性测试的环境中仍然适用。

鉴于这项在单一中心进行的2期试验的初步性质和有限的样本量，未来的研究应该使用多中心设计评估ATT在IGRA阳性不明原因葡萄膜炎患者中的疗效和安全性。理想情况下，此类研究应包括多样化的地理环境，特别是低结核病流行地区，以增强普遍性和统计效力。尽管如此，我们的结果为该领域的未来研究提供了重要基础。此外，需要识别生物标志物以便更精确地确定哪些患者最能从ATT中受益。

总之，我们观察到，在IGRA阳性不明原因葡萄膜炎患者中，初始治疗方法加入全疗程ATT有利于在六个月时实现完全葡萄膜炎缓解，并在最初六个月后的随访期间减少葡萄膜炎复发。不良事件在ATT或全身性皮质类固醇治疗中经常遇到，突显了多学科方法在监测治疗过程中的重要性。