综述：维生素D通过HPA轴调控皮质醇的研究进展

本综述系统探讨了维生素D通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调控皮质醇的分子机制与临床意义。文章详细阐述了维生素D受体（VDR）在应激反应脑区的分布特征，揭示了其通过基因组（如调控CRH、GR基因表达）和非基因组途径影响皮质醇代谢的双重机制，并深入分析了其在肥胖、抑郁及炎症状态人群中的差异化调节效应。特别强调了维生素D作为HPA轴调节剂在时序生物学（circadian rhythm）和应激相关疾病中的潜在应用价值。

　　

维生素D与HPA轴的动态对话

维生素D远非传统的骨骼营养素，其核受体（VDR）广泛分布于下丘脑、垂体和肾上腺等神经内分泌枢纽区域。这些组织同时表达维生素D活化酶CYP27B1，表明大脑具备自主合成活性维生素D（calcitriol）的能力，为局部调控应激反应提供了物质基础。

基因组调控：精准的转录调节

维生素D通过VDR/RXR异源二聚体复合物结合靶基因启动子区的维生素D反应元件（VDRE），实现对HPA轴关键基因的精细调控。实验证实calcitriol可抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）及其受体CRHR1的转录，同时增强糖皮质激素受体（GR/NR3C1）的核转位效率。值得注意的是，维生素D对11β-羟类固醇脱氢酶同工酶呈现差异化调节：在肾脏组织上调HSD11B2促进皮质醇向无活性形式 cortisone 转化，而在脂肪组织则下调HSD11B1减少局部皮质醇再生。

非基因组效应：快速的信号传导

神经元膜结合型VDR可在数分钟内启动钙内流和cAMP激活等快速信号事件，直接影响神经递质释放和突触可塑性。这种瞬时调控在海马和前额叶皮层等应激调节中枢尤为显著，为维生素D的急性抗应激效应提供了机制解释。

炎症与氧化的双重屏障

维生素D通过抑制NF-κB通路显著降低IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子水平，同时提升IL-10等抗炎介质。其增强超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶活性的能力，有效缓解氧化应激对HPA轴的持续激活，这可能是维生素D改善慢性炎症状态患者皮质醇水平的重要途径。

临床应用的差异化表现

临床研究呈现显著的人群异质性：在维生素D缺乏的肥胖、抑郁或自身免疫病患者中，补充维生素D可使皮质醇水平降低达30%（Yosaee et al., 2020），但对维生素D充足的健康人群效果有限。青少年原发性痛经患者同时呈现低维生素D水平与高唾液皮质醇的特征（Kulzhanova et al., 2025），提示维生素D-皮质醇轴可能参与生殖内分泌调节。

时序生物学维度

维生素D与皮质醇的节律同步性在特殊人群尤为突出。运动员和轮班工作者显示维生素D水平与皮质醇觉醒反应（CAR）的季节性波动高度吻合。新发现表明VDR在松果体表达并可调节褪黑素合成关键酶AANAT，这为维生素D同时影响HPA轴和昼夜节律提供了直接证据。

挑战与展望

研究异质性主要源于：①补充方案差异（800-4000 IU/天）②皮质醇检测方法单一（缺乏动态监测）③遗传多态性（VDR基因及代谢酶变异）。未来研究需采用标准化protocols，整合皮质醇昼夜节律评估，并依据基线维生素D状态和基因型进行分层分析。

维生素D作为HPA轴的生理调节剂，特别在应激相关疾病中展现靶向调控潜力，但其临床应用仍需个体化精准医疗策略的支撑。