基于接触镜的阿托品递送系统用于近视管理：定制化水凝胶的设计与体内外评价

本研究针对传统阿托品滴眼液存在的眼部暴露时间短、系统副作用及患者依从性差等问题，设计了一种结合阴离子和疏水性单体的接触镜(CL)递送系统。通过调控甲基丙烯酸(MAA)、2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸(AMPSA)和甲基丙烯酸苄酯(BzMA)的比例，成功开发出具有适宜溶胀度、透光率和机械性能的水凝胶接触镜。体内实验证实，优化配方能实现泪液中药物浓度的持续维持和提高眼组织药物积累，为近视管理提供了光学矫正与药物缓释相结合的新策略。

　　

随着全球近视患病率的指数级增长，特别是儿童近视的早发性和进展性趋势，寻找有效的干预措施已成为公共卫生领域的重要挑战。近视不仅导致远处视力模糊，高度近视更与黄斑变性、视网膜脱离、白内障和开角型青光眼等严重眼部并发症密切相关。目前临床实践中，低浓度阿托品滴眼液虽被证实能有效延缓近视进展，但其给药方式存在固有局限性：滴眼后迅速被泪液清除，导致眼部暴露时间短暂；需要每日给药且患者依从性差；更值得注意的是，滴眼后产生的短暂浓度峰值可能引起瞳孔散大、调节麻痹等局部副作用，甚至通过鼻泪管吸收引发系统性不良反应。

为克服这些局限，研究人员将目光投向接触镜(CL)给药系统。这种新型给药方式有望将药物直接递送至角膜表面，延长驻留时间并提高生物利用度。然而，现有的阿托品负载接触镜面临诸多挑战：有些释药过快，无法维持治疗浓度；有些则释药过慢，无法在佩戴时间内完成释放；还有的载药量不足，难以达到治疗效果。更为复杂的是，接触镜材料本身需要满足一系列严格标准：适宜的水含量、足够的透氧性、高透明度和良好的机械性能，这些要求大大增加了载药接触镜的设计难度。

在这项发表于《European Polymer Journal》的研究中，西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学的研究团队Inés García-del-Valle等人创新性地设计了基于甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)和硅酮水凝胶的接触镜，通过引入不同比例的阴离子单体(MAA和AMPSA)和疏水性单体(BzMA)，成功开发出能够负载并持续释放治疗相关性阿托品量的接触镜系统。

研究团队主要采用了以下关键技术方法：通过自由基聚合法合成系列HEMA基和硅酮基水凝胶；使用Franz扩散池进行离体角膜和巩膜渗透性研究；采用高效液相色谱(HPLC)和超高效液相色谱-质谱联用(UPLC-MS)技术进行药物定量分析；通过鸡胚绒毛尿囊膜(HET-CAM)试验评估材料眼相容性；最后在新西兰白兔模型中进行体内药代动力学和组织分布研究。

3.1. Synthesis of HEMA- and silicone-based hydrogels and CLs

研究人员合成了多种HEMA基和硅酮基水凝胶接触镜，通过系统改变MAA、AMPSA和BzMA单体的比例，调控聚合物网络与阿托品分子的相互作用。阴离子单体通过离子相互作用与阿托品的季铵基团结合，而疏水性单体则通过疏水作用与阿托品的苄基结合，这种双重作用机制为实现药物的高效负载和可控释放奠定了基础。

3.2. Hydrogels characterization

所有配方在溶胀度、透光率和机械性能方面均满足商业接触镜的要求。含有阴离子单体的水凝胶显示出更高的溶胀度，特别是AMPSA的引入显著提高了水凝胶的亲水性。力学性能测试表明，所有水凝胶的杨氏模量均在软性接触镜的典型范围内(0.3-1.9 MPa)。

3.3. Atropine corneal and scleral permeability

离体渗透实验显示，阿托品通过巩膜的渗透比角膜更快更充分，这与其理化性质密切相关。阿托品硫酸盐较高的分子量和亲水性使其更易通过巩膜途径渗透，而适度的脂溶性(logP～1.83)也允许其通过角膜途径吸收。

3.4. Atropine loading and release tests

负载实验表明，在水中加载比在生理盐水中获得更高的阿托品负载量，这归因于盐离子对药物与聚合物网络间离子相互作用的屏蔽效应。释放研究表明，含有BzMA和MCS-MC12的配方能够实现更控制的释放曲线，持续释放时间可达6小时以上。

3.5. HET-CAM test

鸡胚绒毛尿囊膜试验证实所有测试材料均具有良好的眼相容性，未观察到溶血、出血或凝血现象，表明这些材料适合 ocular 应用。

3.6. In vivo experiments: Atropine release and ocular biodistribution

体内实验是本研究的关键部分。在新西兰白兔模型中，研究人员系统评价了优化配方(B3x、S2x、EE和ME)的体内性能。令人惊讶的是，接触镜给药系统在泪液中药浓度维持方面显著优于传统滴眼液。滴眼液组在给药1小时后泪液中药浓度即迅速下降至几乎检测不到的水平，而接触镜组特别是S2x和B3x镜片能够维持治疗相关性药浓度至少4小时。

药代动力学参数分析显示，接触镜组的药时曲线下面积(AUC)是滴眼液组的5-7倍，表明接触镜系统显著提高了阿托品的眼部生物利用度。Mean residence time(MRT)分析表明，S2x接触镜的MRT值(1.46±0.09小时)是滴眼液组(0.73±0.41小时)的两倍，证实了接触镜系统的缓释特性。

组织分布研究获得了更有价值的发现。阿托品在眼组织中的分布呈现明显的组织选择性：在角膜、视网膜和巩膜中的积累较高，而在房水和玻璃体中的浓度相对较低。这种分布 pattern 与近视的病理生理机制高度相关，因为视网膜和巩膜正是近视进展的关键靶组织。

值得注意的是，研究人员还观察到阿托品在对侧未治疗眼中的分布，尽管浓度较低，但这种 crossover 效应提示可能存在系统性吸收途径，这一发现对临床安全性评价具有重要意义。

通过Levy plot分析建立的体内外相关性(IVIVC)显示，开发的B3x和S2x接触镜具有较好的体内外相关性(r²接近1)，而商业接触镜的相关性较差。这种良好的相关性为未来制剂开发和优化提供了重要的预测工具。

研究结论部分，作者强调他们成功开发了能够负载并持续释放治疗相关性阿托品量的定制化接触镜系统。这些系统不仅满足商业接触镜的各项性能要求，更重要的是在体内表现出优于传统滴眼液的药代动力学特性。接触镜给药系统能够维持泪液中阿托品浓度至少4小时，显著提高药物在眼组织特别是视网膜和巩膜中的暴露量，而这些组织正是近视病理进程的关键靶点。

这项研究的重要意义在于它为解决近视管理中的关键临床挑战提供了创新性解决方案。首先，接触镜给药系统通过延长药物驻留时间，有望提高治疗效果同时减少给药频率。其次，这种递送方式可避免滴眼液引起的短暂高浓度峰值，从而降低局部和系统性副作用风险。更重要的是，这种技术平台可与多焦点光学设计相结合，实现药物疗法与光学干预的协同效应，为近视管理提供综合解决方案。

从更广阔的视角来看，这项研究不仅为阿托品递送提供了新策略，也为其他 ocular 药物的递送系统设计提供了重要参考。通过合理设计聚合物网络的化学组成，调控其与药物分子的相互作用，可以实现对药物释放动力学的精确控制，这种理念可推广到其他眼科药物的递送系统设计中。

然而，作者也客观指出了研究的局限性：实验仅在视觉健康动物中进行，未能直接评估其对近视进展的抑制效果；动物模型不能完全模拟人类近视的发展过程；长期稳定性研究尚未进行。这些局限性为未来研究指明了方向，包括开展临床前疗效研究、长期安全性和稳定性评价，以及最终的人体临床试验。

总之，这项研究通过巧妙的材料设计和系统的体内外评价，证明了定制化接触镜作为阿托品递送系统的可行性和优势。它不仅为近视管理提供了新的技术手段，也为 ocular 药物递送领域的发展做出了重要贡献，代表着药物-器械组合产品开发的一个重要进展。