基于基因组测序技术提升癌症易感基因种系结构变异的检测与解析能力

本研究针对多基因 panel 检测在识别拷贝数变异（CNV）和结构变异（SV）方面的局限性，通过开展基于全基因组测序（GS）的检测方法研究，成功在33例已知SV患者中实现100%的检测灵敏度，并在27%的病例中揭示了复杂SV、重复结构精细构型与精确断点等新发现，为癌症遗传风险评估提供了更全面、精准的检测策略，显著推进了种系变异临床解读的标准化进程。

　　

在遗传性肿瘤研究领域，约10%的癌症病例与种系致病性变异相关。目前，多基因 panel 检测虽被广泛用于这类变异的筛查，却在识别拷贝数变异（Copy Number Variants, CNV）及其他结构变异（Structural Variants, SV）方面存在明显局限。由于覆盖不均匀和分辨率不足，panel 检测往往难以准确判定大片段缺失、重复或复杂重排，这直接影响了患者遗传风险评估和临床管理的精确性。因此，开发一种能全面捕捉并精细解析 SV 的检测方法已成为行业迫切需求。

在这一背景下，全基因组测序（Genome Sequencing, GS）技术展现出独特优势。它能够实现全基因组范围的高均匀度覆盖，为 SV 的检测与表征提供更全面的数据基础。然而，GS 在遗传性癌症易感基因检测中的实际效能与临床应用价值，仍缺乏系统性的验证。为此，来自 Mayo Clinic 的研究团队开展了一项深入探索，其研究成果已发表在《Genetics in Medicine Open》上。

为评估 GS 在种系 SV 检测中的表现，研究团队招募了33例既往经临床检测确认为携带癌症易感基因种系 SV 的患者作为队列。这些变异包括25例缺失、7例重复和1例移动元件插入（Mobile Element Insertion）。研究人员利用 DRAGEN 分析流程中的两种结构变异调用工具对 GS 数据进行分析，不仅验证了已知变异，还进一步探索了 GS 在变异精细定位和结构解析方面的附加价值。

研究首先通过“Methods”部分详细介绍了实验设计。团队采用全基因组测序技术对样本进行高通量测序，并依托 DRAGEN 平台内置的两种 SV 调用算法进行变异检测。该流程强调高灵敏度和特异性，尤其注重在复杂基因组区域及高同源区域下的变异识别能力。

在“Results”部分，研究人员报告了一系列重要发现。首先，GS 实现了对所有已知 SV 的 100% 检出率，显示出优于传统方法的一致性。更重要的是，在九例（占总数27%）患者中，GS 提供了先前临床检测未能揭示的附加信息。这些新发现包括一例复杂结构变异（complex SV）、数例基因内重复（intragenic duplications）的结构构型澄清，以及多个变异断点（breakpoints）的碱基对级别精确定位。这些结果突显了 GS 在提升变异解读精确性与全面性方面的重要价值。

在“Conclusion”部分，作者总结认为，全基因组测序可作为种系癌症易感基因检测的骨干技术，它不仅显著提高 SV 的检测灵敏度，还能够提供更深入的变异表征信息，从而辅助临床解读。这一结论为 GS 在未来遗传性肿瘤筛查和个性化健康管理中的广泛应用奠定了坚实基础。

该研究的核心方法主要包括：使用全基因组测序（GS）技术对33例已知携带种系结构变异的患者样本进行测序；通过 DRAGEN 生物信息学流程中的双算法调用结构变异（SV）；重点分析变异类型包括缺失、重复和移动元件插入；在与既往临床检测结果对比的基础上，评估 GS 的检测灵敏度与附加价值。

从具体结果来看，在“Methods”所设定的技术路线支持下，研究团队在“Results”中分层次展示其发现。第一，GS 检测所有已知 SV 表现出 100% 的灵敏度，验证了该方法的高度可靠性。第二，在超过四分之一的病例中，GS 进一步提供新的遗传信息——如精确识别复杂重排事件、阐明重复片段的分子构型、并以单碱基分辨率划定断点位置。这些细节对于理解变异致病机制和后续咨询至关重要。

在结论与讨论部分，研究者强调，将 GS 纳入临床检测流程可极大促进种系结构变异的检测与解读能力，尤其适用于那些传统方法难以准确判断的复杂变异。这不仅有助于提升遗传诊断率，也对家族遗传风险评估和个体化预防策略的制定具有深远影响。该研究为 GS 技术在癌症遗传领域的标准化应用提供了关键证据，展望未来，它或将成为遗传检测的新标准。