阿米什人群KCNQ1致病性变异结果返还态度及级联筛查接受度研究：对长QT综合征精准防控的启示

本研究针对阿米什人群长QT综合征创始人变异KCNQ1 p.(Thr224Met)，通过调查结果返还(RoR)接受度、信息共享模式和级联筛查参与率，发现虽然β受体阻滞剂使用率较低(17.4%)，但级联检测直接联络方式获得90%优先选择，成功完成79名亲属检测，为特殊人群遗传病防控策略优化提供了重要实证依据。

　　

在遗传医学领域，将基因检测结果返还给受检者及其家族（Return of Results, RoR）是实现精准医学的重要环节，尤其对于携带致病性变异的家族而言，这直接关系到级联筛查（cascade testing）的实施和猝死性遗传病的防控。阿米什（Amish）人群作为遗传隔离群体，其特定遗传变异携带率较高，长QT综合征（Long QT Syndrome, LQTS）是一种常染色体显性遗传性心律失常疾病，易引发恶性室性心律失常与猝死，其中KCNQ1基因p.(Thr224Met)变异是该人群中的一种创始人变异（founder variant），具有明显的家族聚集性。尽管基因检测可明确致病变异，但如何有效返还结果、推动高风险亲属参与筛查、并提高治疗依从性，仍是当前面临的重要实践和伦理挑战。

为此，由Elizabeth A. Streeten、Yue Guan、Toni I. Pollin、Alan R. Shuldiner及Braxton D. Mitchell等多位学者联合开展了一项针对阿米什人群的RoR接受度和级联筛查参与情况研究，成果发表于《Genetics in Medicine Open》。该研究聚焦于先前通过外显子组测序（exome sequencing）鉴定出的88例KCNQ1 p.(Thr224Met)变异先证者（probands），系统评估了他们对于结果返还过程的态度、信息在家族中的传播情况、β受体阻滞剂治疗采纳率以及一级亲属参与级联基因检测的意愿与实际参与情况。

在研究实施过程中，团队主要依托几种关键技术方法：首先，利用外显子组测序对阿米什人群进行KCNQ1 p.(Thr224Met)致病性变异筛查，锁定先证者群体；其次，采用邮寄问卷调查方式，收集先证者对RoR的态度、医疗建议回忆及级联检测意愿；同时设计响应卡机制，让参与者选择由研究团队直接联系亲属或通过先证者间接联系；此外，通过家庭内采样的方式为同意参与的家庭成员提供免费基因检测；最后，将参与者对β受体阻滞剂治疗建议的回忆与原始遗传咨询记录进行比对，评估信息传递和治疗依从性之间的差距。

结果

对结果返还的态度与治疗依从性

在88位先证者中，共收回33份有效问卷（回收率37.5%）。这些受访者对基因检测的效用普遍持积极态度，评分均值为32.1（标准差3.4，范围25–38）。然而，尽管有23人回忆在RoR咨询中被建议使用β受体阻滞剂作为预防性治疗，其中仅有4人（17.4%）实际采纳该治疗方案，显示治疗依从性较低。

级联检测意愿与执行情况

在级联检测意愿方面，共69份响应卡被收回（占78%），其中25份表示愿意为子女或其他家庭成员安排检测。绝大多数参与者（90%）更倾向于由研究团队直接与亲属联系（直接接触方式），而非通过先证者转达。最终，来自18个家庭的79名亲属接受了基因检测，其中包括63名儿童和16名兄弟姐妹，所有检测均通过直接接触途径完成。

讨论与结论

本研究显示，在阿米什这一特殊遗传背景人群中，返还KCNQ1致病性变异结果的过程整体获得了积极接受，基因检测的价值被广泛认可。然而，β受体阻滞剂作为预防恶性心律失常的关键干预措施，其使用率显著偏低，这提示在RoR过程中需加强治疗建议的贯彻与长期随访管理。

尽管级联检测的初始意愿表现较为保守，但大多数表达意愿的家庭最终完成了检测，证明直接接触策略在推动家族层面参与遗传筛查中的有效性。这一发现对于设计更高效、文化适应性的RoR和级联检测策略具有重要参考价值，尤其适用于遗传隔离或高危人群。

该研究不仅深化了对特殊人群在遗传服务接受过程中行为特点的理解，也为今后在类似群体中推广精准医学干预、优化遗传咨询模式提供了实践依据。未来需进一步探索影响治疗依从性的障碍，并开发更具包容性和家庭导向的遗传病防控体系。