HCV疫苗研发前沿：从免疫机制到临床挑战的全面审视

本综述系统分析了HCV疫苗（丙型肝炎病毒疫苗）的研发现状与挑战，重点探讨了基于T细胞免疫和中和抗体（nAbs）的疫苗策略。尽管直接抗病毒药物（DAAs）可实现95%以上的持续病毒学应答（SVR），但无法预防再感染和肝癌（HCC）进展。文章深入解析了包膜糖蛋白E1/E2靶点、DNA疫苗、病毒载体等多项技术路线，并指出病毒遗传异质性和免疫逃逸机制仍是当前疫苗研发的主要瓶颈。

　　

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Why do we require an HCV vaccine?

虽然直接抗病毒药物（DAAs）能治疗HCV感染，但无法阻止再次感染或肝细胞癌（HCC）的发展风险。因此慢性疾病在全球范围内持续造成重大负担，特别是在注射吸毒者（IDUs）和男男性行为者（MSM）等高危人群中。此外，越来越多证据表明DAAs治疗失败可能导致耐药毒株的出现，这提示即使是最有效的治疗方案也可能无法长期控制疫情。

HCV vaccine targets

急性HCV感染的结果取决于病毒与宿主之间的相互作用。宿主适应性免疫和先天免疫系统共同构建了复杂的相互作用网络，并影响慢性感染进程。约30%的感染者在感染后一年内可实现自发病毒清除。与初次感染相比，约80%的清除者会出现病毒RNA滴度显著下降和感染持续时间缩短的现象。

The envelope glycoprotein 1 (E1) subunit vaccine

HCV糖蛋白E1虽不直接与宿主受体相互作用，却在病毒进入过程中起关键作用，并参与蛋白质折叠。相较于E2蛋白，E1蛋白更小、保守性更高，且具有明确的晶体结构，这些特性使其成为开发能激发中和抗体（nAbs）的候选疫苗的理想靶点。值得注意的是，成熟病毒颗粒的片段残基192–271和314–324包含抗原区域。

HCV vaccine candidates

尽管面临诸多挑战，目前研究聚焦于预防性疫苗和治疗性疫苗两大类型。多数候选疫苗通过小鼠模型、非人灵长类模型和人体临床试验评估，主要针对激发体液免疫和/或细胞免疫。许多疫苗聚焦于能强烈刺激CD4⁺和/或CD8⁺ T细胞应答的非结构蛋白，或用于产生中和抗体的包膜糖蛋白。

Clinical trial outcome

虽然多项HCV候选疫苗的初步结果令人鼓舞，但大多数或因各种原因未能进入下一阶段临床评估，或需要更长时间实施临床研究方案。已发表的研究显示了不同水平的免疫应答和安全性数据，涉及预防性[5,9,22,23]和治疗性[[20],[24],[28],[29],[30]]候选疫苗（表1和表2）。然而截至目前，尚无候选疫苗完成III期临床试验。

Challenges to HCV vaccine design

自HCV发现以来，持续努力一直致力于研发HCV疫苗，但由于病毒在自然界中的极端遗传变异性；其在感染宿主体内产生准种的能力；临床前试验可用的动物模型有限；缺乏有效的细胞培养方法；以及在黑猩猩等大型动物或人体中测试疫苗候选物存在伦理挑战，这使得疫苗研发变得异常艰难。

Conclusions

即使存在有效治愈HCV的药物，HCV仍然是全球公共卫生问题。因此，HCV疫苗的开发仍是预防HCV感染及其相关HCC的基石。由于巨大的遗传多样性和病毒的快速进化，开发预防性和治疗性疫苗都极具挑战性。尽管过去几十年进行了多种疫苗开发方法和大量临床试验，但实现有效HCV疫苗的道路仍然漫长。